关键词： 肿瘤   多药耐药性   咪唑   蝶啶   吩噁嗪酮  

摘要： 该论文针对目前抗肿瘤药物治疗中存在的主要问题,结合中国抗肿瘤药物研究的现状,以实体瘤的药物治疗和肿瘤多药耐药性为主攻方向,根据化疗药物与靶点的相互作用机制,设计并合成了三类新型结构的含氮杂环化合物,并测试了它们的抗肿瘤、逆转多药耐药活性,取得了比较好的结果,具体包括以下三部分的内容.1.多芳基取代咪唑类化合物的合成及其逆转肿瘤多药耐药性研究根据肿瘤多药耐药性(MDR)的产生机制、逆转途径和目前报道的一些MDR逆转剂的共同结构特征和理化性质,设计并合成了一系列新的多芳基取代咪唑类化合物;采用MTT法对它们进行了体外逆转MDR活性的测试,并采用荧光分光光度法研究了它们对MDR细胞MCF-7/adr内阿霉素蓄积的影响,以流式细胞仪测定了它们对MDR细胞KBv200内罗丹明蓄积浓度的影响.结果显示,所合成的这些化合物对MDR具有非常强的逆转作用.作用机制的研究表明,它们可能是通过抑制P-gp的药物外排功能,增加抗肿瘤药物在MDR细胞内的蓄积浓度,增强或恢复药物的抗肿瘤效果,从而逆转肿瘤的多药耐药性.2.蝶啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性研究甲氨蝶呤(MTX)是50年来唯一应用于临床的叶酸拮抗剂类抗肿瘤药,但是它的细胞毒作用缺乏选择性,毒性大,抗瘤谱窄,并且耐药性严重.根据MTX与二氢叶酸还原酶作用的机制及酶的空间结构特点,对MTX进行结构改造,将氮芥及其类似结构引入到蝶啶环上,设计并合成了一系列新的蝶啶类化合物.测试了这些化合物的抗肿瘤活性,并采用UV-Vis光谱法研究了它们与DNA的相互作用,进一步探讨了这类化合物可能的作用机制.3.吩噁嗪酮类化合物的合成及其抗肿瘤活性研究放线菌素D(AMD)是目前发现的最强的DNA嵌入剂,也是抗肿瘤活性最强的化合物之一.但由于它具有非常强的骨髓抑制和心脏毒性等副作用,临床应用受到很大的限制.以AMD的母体结构2-氨基-吩嗯嗪-3-酮为先导化合物,设计并合成了一系列新的吩噁嗪酮衍生物.采用MTT法研究了这些化合物的抗肿瘤活性,并初步研究它们的构效关系和可能的作用机制.结果显示,这类吩噁嗪酮衍生物具有非常好的抗肿瘤活性,且对多种实体瘤及耐药细胞株同样有效,而对正常细胞的毒性很小,具有开发应用前景.

关键词： 1,2,4-三唑   席夫碱   晶体结构   1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,2,4-噻二唑   合成   波谱性质  

摘要： 探索杂环化合物的合成及生物活性是有机化学中最具生命力的研究课题之一.含氮类杂环化合物,如三唑、噻二唑、吡唑等,具有杀虫、杀菌、除草、抗病毒、消炎、抗肿瘤和杀微生物等生物活性.近几年来,很多研究在该领域开展,但环上取代基的位置及结构对改善药效,降低毒副作用的影响是不可忽略的.因而,深入研究该类(稠)杂环上取代基的变化,对于开发此类(稠)杂环衍生物潜在的生物活性仍具有重要的意义.在现有众多杂环化合物中,1,2,4-三唑类衍生物由于其广谱的生物活性及其广阔的应用前景,一直颇受人们的青睐.该文在总结前人研究的基础上,我们进行了二方面的设计和研究.第一,利用1,2,4-三唑分别与水杨醛、水杨醛的衍生物和胡椒醛反应制得席夫碱17种.第二,利用1,2,4-三唑为原料分别与具有多种生物活性的2-,3-,4-,比啶甲酸及α-萘乙酸合成了4种3-三氟甲基-6-吡啶基均三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物.第一部分利用具有抗菌、杀虫、除草、植物调解等广泛生物活性的1,2,4-三唑为基本原料,分别与水杨醛、水杨醛的衍生物和胡椒醛反应,制得席夫碱17种,并用元素分析、红外光谱、核磁共振光谱、碳谱确定了基本结构,并用X-衍射确定4-水杨醛亚氨基-3烷基-1,2,4-三唑-5硫酮席夫碱的晶体结构.第二部分利用3-三氟甲基-4氨基-5巯基-1,2,4-三唑为原料,分别与具有多种生物活性的2-,3-,4-,吡啶甲酸及α-萘乙酸在POCl3催化剂下反应,合成了4种3-三氟甲基-6-吡啶基均三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物,并用元素分析、红外光谱、核磁共振、碳谱等确定了基本结构.

关键词： 硒芳香杂环化合物   硒二唑   微波固相合成  

摘要： Under microwave radiation conditions,a series of heterocyclic aromatic selenium compounds of 2,1,3-benzoselena-diazole(BS);1,2,5-selenadiazolo[3.4-b]pyridine(SPb);5-methy1-2,1,3-benzo-[3,4-c]selenadiazole(MB);5,7-dihydroxy-1,2,5-selenadiazolo-[3,4-d]pyrimi dine(DHSP)and 2,1,3-naphtho-[2,3-c]selenadiazole(NS) were synthesized with their respective ortho-aromatic diamines and selenium dioxide,and their yields were between 29% and 84%.The products obtained from the microwave solid-state reactions were characterized by IR,XRD,UV,FS and EA.

关键词： Cadogan反应   稠杂环化合物   合成工艺   生物碱合成   有机化学  

摘要： 2(1H)-吡啶酮、β-咔啉-1-酮等含N杂环是天然生物碱的重要组成部分。它们的化学结构和生物学性质一般被用作化学合成的模型化合物和生物学研究的先导化合物。通过对类似含N杂环结构化合物的设计和合成方法的研究，不仅可以有效地模拟和简化天然生物碱结构，而且得到的化合物也可用于生物学研究。\n 本论文中，我们采用简便易行的方法，探讨了用较短的路线来合成生物碱母体结构，并在取代基的引入上具有一定的的优势。\n 第一部分：1,2-二氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮的合成在本章中，我们讨论了从烯酮开始二步法合成1，2-二氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酮(β-咔啉-1-酮)的方法。先由1-(2-硝基苯基)-3-R’-丙-2-烯-1-酮(1)与氯化1-甲氧羰基吡啶鎓盐生成3-位无取代的4-芳基-6-R’-2(1H)吡啶酮(2，56-85％)。N2保护下，再利用Cadogan反应来合成3-R\'-1,2-二氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(3，40-84％)。在β-咔啉-1-酮某些位置引入特定官能团具有一定优势(Scheme1)。\n Scheme1()第二部分：4,6-二芳基-2(1H)吡啶酮-3-甲酸乙酯和3-乙酰氨基-4,6-二芳基-2(1H)吡啶酮的合成\n 在本章中我们探索了由查尔酮(4)为起始原料，首先与α-乙酰氨基氰乙酸乙酯经Michael加成得到δ-腈酮化合物，再在酸催化下，分子内腈酮缩合得到二氢2(1H)-吡啶酮，最后去乙酰氨基芳构化三步法来合成4,6-二芳基-2(1H)-吡啶酮-3-甲酸乙酯(5)的新方法。在得到中间体二氢2(1H)-吡啶酮后，选择性地切除酯基芳构化，合成了3-乙酰氨基-4,6-二芳基-2(1H)吡啶酮(6)。进而我们优化合成方法，从查尔酮开始二步法合成目标化合物。这样，我们从简单易得的原料，选择性地制备了两类重要的具有高度活性的化合物4,6-二芳基-2(1H)-吡啶酮(Scheme2)。\n ()第三部分：中氮茚[3，2-b]吲哚的合成本章探讨了一条从吡啶鎓盐开始，得到2-苯基中氮茚后，在中氮茚3-进行亚硝化(7)，最后利用Cadogan反应关环来合成中氮茚[3，2-b]吲哚(9)的方法，但实验发现最后产物为中氮茚3,4-位开环产物(8)(Scheme3)。这个结果证实了我们课题组以前得到的3-亚硝基中氮茚稳定性差的结论，并对开环机理做了初步探讨。

关键词： sulfonamide   cyanothioformamide   imidazole   benzoazole derivatives  

摘要： The novel cyanothioformamides 2a-d were prepared by treatment of isothiocyanatosulfonamides 1a-d with potassium cyanide at room temperature. Cyclocondensation of compounds 2b,c with phenyl isocyanate as electrophile furnished the corresponding imidazolidines 3a,b. The reactivity of compound 3a towards some nitrogen nucleophiles was investigated. Thus, the thiosemicarbazone 4 and imidazo[4,5-b]quinoxaline 6 were synthesized by condensation of compound 3a with thiosemicarbazide and o-phenylenediamine, respectively. Treatment of 3a with hydrochloric acid afforded compound 7. Our investigation was extended to include the reactivity of cyanothioformamide 2 towards o-aminophenol, anthranilic acid, and o-phenylenediamine and yielded the corresponding heterocycles 9, 11 and 13 derivatives, respectively. Structures of the synthesized compounds were established by their elemental analysis and spectral data.

关键词： Heterocyclic Compounds   synthesis   interest   chemicophysical properties   Soluble   physicochemical properties  

摘要： N,N'-Bis(7-amino-2,5-dihydro-1H-cyclopenta[cd]phenalen-5-ylidene)-substituted derivatives of 2.5-diamino-1,3,4-thiadiazole, 2,6-diaminopyridine, and 3,5-diamino-1-phenyl-1,2,4-triazole were synthesized. The products are soluble in water, and they attract interest as potential biologically active substances.

关键词： Heterocyclic Enamines   biselectrophiles   perhydroindolizine   bipyrrolidine  

摘要： Heterocyclic enamines are versatile intermediates for the synthesis of heterocyclic compounds and natural products, which are not readily obtainable by other synthetic means. One of the most intriguing features of heterocyclic enamines is their ambident bisnucleophilicity;nucleophilic reaction can take place at the site of enaminic carbon and/or the secondary amino nitrogen. These unique reaction properties lead to intriguing regioselectivity in the reaction with monoelectrophiles and biselectrophiles to produce different types of heterocyclic compounds. In this article, we will briefly introduce the methods of preparing secondary and tertiary heterocyclic enamines and then review the selective reactions of secondary heterocyclic enamines with emphasis on the selective annulation reaction with biselectrophiles. In part three, we will summarize the applications of heterocyclic enamines in the syntheses of alkaloids and related pharmaceutically useful compounds. We will focus on the synthesis of pyrrolidine, piperidine, bipyrrolidine, perhydroindolizine, perhydroquinolizine, and other fused heterocyclic alkaloids. Synthesis of antibacterial and other bioactival compounds using heterocyclic enamines protocol will also be included.

关键词： 1-azaallylic anion   2-oxabicyclo[4.1.0]heptane   chloro imine   tetrahydrofuran   tetrahydropyran  

摘要： Treatment of α-chloro-δ-(trimethylsilyloxy)ketimines, obtained by regiospecific alkylation of α-chloroketimines with 3-bromo-1-(trimethylsilyloxy)propane, with bases and nucleophiles leads to a variety of oxygen-containing heterocycles, including tetrahydrofurans and tetrahydropyrans. [Copyright &y& Elsevier]

关键词： 杂环化合物   噻吩并噻二嗪   均三唑   川芎嗪   川芎咔啉碱   人类免疫缺陷病毒   非核苷类逆转录酶抑制剂   内皮受体拮抗剂   抗肿瘤   抗菌   心脑血管药物  

摘要： 含N、S原子的杂环化合物具有广泛的生物活性,在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗精神病、抗组胺和心脑血管等治疗药物中占有重要位置.含N、S原子的杂环化合物广泛应用于药物研究,一是作为构成药效团的基本结构母核,以适合药物特殊作用靶点的空间要求,二是作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性.含N、S原子的杂环化合物广泛的存在于自然界,许多对于生命活动有关的化合物,大多属于杂环化合物,有许多天然杂环化合物是临床常用药物.然而,大部分临床应用的药物是由化学合成而来的,其中大部分药物都含有杂环.药物依赖于杂环,可能是由于杂环较脂肪或芳香化合物在体内不易代谢分解,且与机体有更好的生物相容性.该论文依据现代化学生物学原理,设计合成了一系列新型的杂环体系及其衍生物,如取代噻吩并噻二嗪、取代均三唑、取代吡嗪等环系,针对目前严重影响人类生命健康的重大疾病,如人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的艾滋病(AIDS),占人类死因50﹪的心脑血管疾病,恶性肿瘤和严重细菌感染等疾病,进行药理学、药效学的活性研究,从而发现新的药物先导化合物,并通过对这些杂环化合物的构效关系建立,为进一步药物研究与开发奠定基础.1.噻吩并噻二嗪新型非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的设计、合成及其活性研究 2.取代均三唑衍生物的设计、合成及其生物活性研究 3.新型川芎嗪衍生物和川芎咔啉碱的设计合成及其心脑血管活性研究

关键词： 咪唑啉酮衍生物,氮杂Wittig反应,异硫氰酸酯,2-硫代咪唑啉-4-二酮,Schiff碱,咪唑并[2,1-b]噻唑,生物活性,除草活性,杀菌活性  

摘要： 由于咪唑啉酮杂环类衍生物具有杀菌、除草、杀虫、及医药活性，有着广阔的应用前景。本论文研究应用原料易得、条件温和、收率较高的氮杂Wittig反应、缩合反应等方法，合成新型咪唑啉酮衍生物，探索了所合成化合物的成环反应条件，研究了目标化合物的波谱性质及生物活性。具体研究内容如下： 1．设计合成了两类共48种未见文献报道的新型咪唑啉酮衍生物，并研究了目标化合物的波谱特性。 Ⅰ：5—芳基亚甲基—2—硫甲基—3—芳(杂环)亚甲基亚氨基—4H-咪唑啉—4—酮(41种)。 Ⅱ：6—芳(杂环)基亚甲基—2—溴甲基—2，3—二氢—咪唑并[2,1—b]噻唑—5—酮(7种)。 2、研究了3—氨基—2—甲硫基—咪唑啉—4—酮Ⅰ-6与芳(杂环)醛(酸催化)的缩合反应，结果表明这是一种在30～50℃下即可顺利制备2-甲硫基-5-芳基亚甲基-4H-咪唑啉-4-酮类Schiff碱Ⅰ-7A～D的有效方法。 3、研究了应用溴和3—丙烯基—5—芳基亚甲基—2—硫代咪唑啉—4—二酮Ⅱ-5进行关环反应，合成了6-芳(杂环)基亚甲基—2—溴甲基—2，3—二氢—咪唑并[2,1-b]噻唑—5—酮Ⅱ-6，探讨了反应进行的条件，研究了产物的波谱性质。 4、研究了所有合成的咪唑啉酮衍生物的生物活性，结果表明此类化合物均表现出较好的除草和杀菌活性。在100mg／L浓度时，其中有6个化合物对油菜或稗草根的抑制率为100％，在50mg／L浓度时，有18个对部分菌种表现出100％的抑制活性，其中以Ⅰ-7Aj(Ar=4-CHO-CH，Ar=2-Thienyl)、Ⅰ-7Bj(Ar=4-CH-CH，Ar=2-Thienyl)、Ⅰ-7Dg(Ar=4-F-CH，Ar=4-Cl-CH)、Ⅰ-7Dh(Ar=4-F-CH，Ar=2-Cl-CH)、Ⅰ-7Di(Ar=4-F-CH，Ar=3-Cl-CH)、Ⅰ-7Dj(Ar=4-F-CH，Ar=2-Thienyl)活性最好，在50mg／L浓度时，对水稻纹枯菌、棉花枯萎菌、苹果轮纹菌、甜菜褐斑菌及小麦赤霉菌的抑制率均为100％。