关键词： 硫叶立德   N-氧代二氢异恶唑啉   [4+1]环加成   不对称合成   对映选择性  

摘要： N-氧代二氢异恶唑啉类衍生物是一类非常重要的含氮杂环化合物,其独特的化学性质和多样的用途,吸引了大量科研工作者的兴趣。随着社会的发展,环境的压力对人们生活的影响越来越大,人们对于绿色高效的合成方法的需求也越来越迫切,迫使科研工作者在探索新化学反应的同时要注重环境的保护。本文中,我们总结了近年来硫叶立德参与的合成反应,提出两种合成手性N-氧代二氢异恶唑啉类衍生物的新方法。第一部分,本文通过桉叶硫醚衍生物的手性硫叶立德与硝基苯乙烯衍生的Morita–Baylis–Hillman(MBH)加成物发生[4+1]环加成反应得到N-氧代二氢异恶唑啉化合物。该方法通过桉叶硫醚作为控制反应立体构型的手性辅基和手性,利用硫醚两端空间位阻的区别,取得了良好的效果,产率26～90%,非对映选择性高达99:1,对映选择性高达96%,同时获得了光学纯的原料,具有广泛的底物范围以及官能团兼容性。自从1996年Aggarawl首次通过手性硫叶立德实现不对称环氧化以来,叶立德化学在不对称领域吸引了广泛的关注。多种多样的手性硫醚被合成出来,并广泛用于不对称合成。但是目前关于硫叶立德的不对称合成大多局限于三元环,尤其是手性硫醚催化的反应模型。这种手性硫醚催化的方法虽然硫醚用量少,步骤简捷,但仍存在底物范围较窄,非对映选择性不佳,反应条件苛刻等问题。本课题组结合当前迅速发展的硫叶立德[4+1]环加成反应和之前手性硫醚催化构建三元环的合成经验,首次实现了手性硫醚催化的经由稳定硫叶立德的[4+1]环加成反应。通过α-溴代苯乙酮与硝基苯乙烯衍生物反应,在温和的条件下,以中等的产率(48～70%),优异的非对映选择性(>99:1)和对映选择性(76～98%),得到手性N-氧代二氢异恶唑啉衍生物,同时为合成该类化合物提供了一种新途径。通过单晶的分析,我们确定后了该产物的绝对构型。后续的衍生化实验,进一步证明了该化合物广阔的应用前景。

关键词： 双官能团化   有机氯化物   三氟甲硫试剂   硫叶立德   氟化学  

摘要： 氟作为一种在地球上含量最为丰富,吸电子能力最强的卤族元素,目前已经在药物、功能材料和农用化学品领域得到了广泛的应用。在含氟基团中,三氟甲硫基团(SCF)拥有较高的亲脂性(π=1.44)和较强的吸电子效应,这些特性使得引入这一基团的分子在物理化学和生物活性上产生较大的改变。同时,有机卤化物因其较好的反应性,常常可作为一些农药,医药和天然产物合成的中间体或者是合成砌块而存在。因此,发展出一种简便、高效的方法向有机分子中同时引入卤素原子和三氟甲硫基基团具有重要的研究意义。硫叶立德具有一个被硫正离子所稳定的相邻碳负离子的结构,可看作是带有离去基团的强亲核试剂。我们基于硫叶立德的特性发展出了两个系列的反应。一部分是硫叶立德脱掉硫醚,在相应的碳上进行1,1-双官能团化的卤化三氟甲硫基化反应;另一部分是卤素原子和三氟甲硫基分别进攻硫叶立德的碳负离子和硫正离子得到相应的卤化三氟甲硫基化的硫醚开环产物。本文将对这两部分内容进行详细的介绍。我们选择苯乙酮硫鎓盐作为底物,在碱的作用下原位生成硫叶立德。在水促进下,以邻苯二甲酰亚胺三氟甲硫试剂作为三氟甲硫源,二氯亚砜作为氯源在室温条件下成功的得到1,1-卤化三氟甲硫基化双官能团化的产物。我们扩展出了21个底物,反应产率在68-96%之间。通过底物的扩展我们发现,苯乙酮硫鎓盐对苯环修饰的底物,以及含其他芳环和具有酯键结构的底物都具有较好的适应性。随后,我们对这一反应进行克级放大,也得到较高的收率。我们在对产物进行衍生化的过程中发现这一产物进行保留三氟甲硫基的衍生化较为困难。与卤素原子同时连在一个碳上使得三氟甲硫基活性较高,反应过程中容易被脱去。我们在硫叶立德的1,1-卤化三氟甲硫基化反应条件筛选的基础上,通过改变使用的溶剂,改变氯源当量,以及向反应体系中加入Li Cl作为添加剂,使得反应向硫醚开环的卤化三氟甲硫基化方向进行。这一反应我们同样扩展了21个底物,均得到较为理想的反应产率。在这一反应产物衍生化的过程中我们能够较为顺利的得到保留三氟甲硫基的衍生化产物。首先我们由有氧无氧对反应产率的影响很小,反应需要添加水才能进行的这些实验现象,首先排除了反应的自由基机理。我们进一步通过控制实验,进行分步反应,控制氯源和水的有无来推测反应的机理。我们得到这两个系列的反应其中可能的一种机理:这一反应先是硫鎓盐在碱的作用下原位生成硫叶立德,随后与三氟甲硫试剂和二氯亚砜反应得到三氟甲硫基取代的亚硫磺酰氯类物质,这一物质在水的水解作用下脱去亚硫磺酰氯基团,当硫醚部分的位阻较大的时候氯离子进攻与三氟甲硫基相连的碳,得到羰基α位1,1-卤化三氟甲硫基化产物;当有氯化锂存在且硫醚位阻较小的情况下,氯离子进攻硫醚环上与硫相连的碳得到硫醚开环的卤化三氟甲硫基化产物。这一机理不能解释非二氯亚砜氯源时的实验现象,因此有待进一步的完善。本论文主要研究基于硫叶立德的卤化双官能团化反应,得到了一种温和高效的能选择性合成羰基α位1,1-卤化三氟甲基化类物质或者是硫醚开环的卤化三氟甲硫基化类物质的方法。

关键词： 硫杂环丙烷   硫杂环丁烷   硫叶立德   扩环   亲电性   亲核性  

摘要： 硫杂环丙烷由于其独特的结构,作为三元小环,自身较大的环张力使得其很容易作为亲电试剂被其他亲核试剂进攻开环,得到硫醇、硫醚等化合物;并且,作为杂原子三元小环,由于硫原子的存在又使得硫杂环丙烷可以作为亲电试剂参与有机化学反应。这样的独特性质使得硫杂环丙烷在有机合成中可以作为重要的反应中间体。而硫杂环丙烷自身与氧杂环丙烷、氮杂环丙烷相似,同样可以作为天然产物分子或者药物活性分子中的重要骨架结构。正是基于硫杂环丙烷的重要性,本文将围绕硫杂环丙烷展开一系列的研究,并着眼于硫杂环丙烷的扩环以及开环重排反应。(1)基于硫杂环丙烷自身环张力所带来的亲电性质,在强碱NaH的存在下,由三甲基碘化亚砜原位生成的二甲基亚砜甲基硫叶立德作为亲核试剂,与硫杂环丙烷反应得到一系列扩环产物硫杂环丁烷。在该过程中硫叶立德作为亲核试剂对硫杂环丙烷发生碱式开环,得到开环产物硫醇负离子,其很快发生分子内亲核取代,离去一分子二甲基亚砜并得到扩环产物。该方法操作简便,充分利用硫杂环丙烷的环张力实现了常规方法不易合成的2-取代或2,2-双取代的硫杂环丁烷产物的高效制备。(2)利用简单的二甲基亚砜甲基硫叶立德可以实现硫杂环丁烷的扩环制备,但是仅仅可以引入亚甲基,为了增加扩环产物官能团的丰富性,考虑使用β羰基取代的硫叶立德与硫杂环丙烷反应。但是利用类似的亲核类型反应却难以实现扩环产物的合成。推测是因为羰基的吸电子共轭作用导致硫叶立德的亲核性下降所致。转变思路,利用极性转化的策略将原先作为亲核试剂的硫叶立德在金属作用下转为亲电试剂,同时考虑到硫杂环丙烷所具有的亲核性能,将两者相匹配,最终可以很好地实现了官能团化硫杂环丁烷的扩环制备。(3)为了进一步探究β羰基取代的硫叶立德的亲核性能,使之与缺电子的炔酯反应,能够以中等至较高的产率得到多取代的呋喃衍生物。二甲基酰基甲基硫叶立德与丁炔二酸烷基酯的反应历经迈克尔加成,分子内的亲核加成,4π电开环,分子内的迈克尔加成与消除等过程。该方法也可以扩展到呋喃-3-甲酸,-2,4-二甲酸和-2,3,4-三甲酸烷基酯的合成。该方法提供了一条直接简洁的策略,从安全易得的二甲基酰甲基硫叶立德与各种炔酸烷基酯出发,合成了官能团多样的多取代呋喃化合物。(4)除了探究硫叶立德的亲核性能,对硫杂环丙烷的亲核性能也做了深入的研究。由硫杂环丙烷与二芳基碘鎓盐在叔丁醇钾四氢呋喃溶液的存在下可以制备得到多种乙烯基芳基硫醚。反应过程中二芳基碘鎓盐在叔丁醇钾作用下可以原位生成活泼的亲电试剂芳炔中间体,其容易被作为亲核试剂的硫杂环丙烷捕获,并生成硫杂环丙烷鎓中间体,随后很快发生氢转移以及开环重排得到硫醚产物。该研究是对硫杂环丙烷作为亲核试剂反应的很好补充同时也为合成乙烯基芳基硫醚与对应的砜提供了很好的途径。(5)为了进一步拓宽硫杂环丙烷作为亲电试剂参与的反应,以及更加深入地研究硫杂环丙烷的反应性质。在微波辅助下二甲基亚砜溶剂中,芳氧甲基硫杂环丙烷与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应得到了一类重要的(2,3-二氢苯并[6][1,4]氧硫杂环己-3-基)甲醇化合物。首先芳氧甲基环硫乙烷与NBS生成1-溴-2-(芳氧甲基)硫烷-1-鎓离子,随后发生分子内的芳香亲电取代并被体系中大量存在的二甲基亚砜亲核开环,最后水解得到最终产物。

关键词： α-（芳酰腙）酮   β-氧代酰胺   硫叶立德   环化反应   吡唑   γ-内酰胺   呋喃  

摘要： 硫叶立德是一类具有强亲核性特殊的偶极分子,在环化、增碳和重排等反应中,作为反应试剂或活性中间体广泛应用于有机合成中。近年来,科研工作者合成了系列硫叶立德并用于天然产物和药物的全合成。研究中还发现,硫叶立德可以参与到不同种类的杂环化合物的构建中,在杂环化合物合成方法学方面具有良好的应用前景和发展前景。α-（芳酰腙）酮和β-氧代酰胺类化合物具有制备简便,反应活性位点多等特点。易与多种亲核和亲电试剂发生亲核亲电反应,可以合成多种氮杂环和氧杂环类化合物。因此,α-（芳酰腙）酮和β-氧代酰胺的合成及其在杂环化合物合成中的应用研究是一项重要的研究课题。本论文在课题组研究的基础上,设计合成了α-（芳酰腙）酮和β-酰胺两类化合物作为反应前体,并探讨其与不同种类的硫叶立德的反应,建立了合成杂环化合物的新方法并提出了可能机理。论文的主要工作包括以下两部分:1.设计合成了一系列易于制备的α-（芳酰腙）酮类化合物,探讨其在温和的条件下与甲基硫叶立德发生[4+1]环化反应,发展了一种简便高效的4,5-二氢-1-H吡唑和1-H吡唑类化合物的合成新方法。并提出了该反应经亲核取代反应、分子内环化反应、脱硫甲基反应以及脱水反应的可能机理。2.从易于制备的β-氧代酰胺类化合物出发,通过控制此类底物的取代基团与烷基/芳基取代丙-2-炔基硫叶立德发生[3+2]反应,化学选择性构建C-O、C-N键,建立了一种简便高效的γ-内酰胺和呋喃类化合物的合成新方法,提出了该反应经分子内环化、消除反应、分子内异构化的可能机理。

关键词： 含氮杂环化合物   氧硫叶立德   过渡金属催化   吲哚化合物   吡咯并喹喔啉酮   吲唑氮氧化物   7-氮杂吲哚  

摘要： 作为数量最多的杂环化合物,含氮杂环化合物广泛存在于多种具有生物活性的天然产物和药物分子中,不仅如此,在高分子化学、材料化学等领域也能找到含氮杂环的身影,因此,研究含氮杂环的合成方法有着十分重要的意义。合成含氮杂环的策略也是与日俱增。近年来,以过渡金属催化C-H键活化为基础来制备含氮杂环化合物因其具有独特的原子经济性和环境友好性而受到化学家的青睐。其中,以金属卡宾为前体的金属插入反应来实现C-H键官能化得到了快速的发展。氧硫叶立德是一类安全性高、易于制备的物质,可以作为卡宾前体广泛应用于多种串联环化反应中,通过C-H键活化高效构筑多种碳环、杂环化合物。我们对近些年来硫叶立德参与的串联环化反应进行了归纳,介绍了不同硫叶立德作为合成子在合成环状化合物中的应用。紧接着我们也对过渡金属催化氧硫叶立德参与的C-H键活化/环化反应进行了综述,介绍了氧硫叶立德参与的碳环、杂环化合物构筑。本论文将围绕探索基于氧硫叶立德参与的串联环化反应,并从简单易得的底物出发,快速高效的构筑2-苯基吲哚、吡咯并喹喔啉、吲唑氮氧化物等含氮杂环化合物,主要工作分为以下几个方面。1.首先我们发展了以N-吡啶基苯胺与氧硫叶立德为原料经过[3+2]环化过程合成2-苯基吲哚衍生物。在该反应中,二价钌为催化剂,六氟锑酸银和醋酸锌为添加剂,在吡啶基团导向作用下,率先选择性的在苯胺邻位发生C-H键活化而实现酰甲基化反应,进一步发生分子内亲核环化合成目标产物。该方法底物普适性广,区域选择性好,产率高,在合成具有生物和药物活性的吲哚类化合物方面具有潜在利用价值。2.其次,成功发展了吡咯并喹喔啉类衍生物的合成。我们采用2-(1-吡咯基)苯胺和氧硫叶立德为原料,二价钌为催化剂,氨基为无痕导向基团,其中氧硫叶立德为C1合成子,空气作为绿色氧化剂,经过[5+1]环化过程高选择性的合成一系列目标分子。3.此外,设计并成功实现了N-甲基-N-亚硝基苯胺与氧硫叶立德的[4+1]串联环化反应。在三价铑作用下,以高原子效率的方式制备了一系列吲唑氮氧化物。底物中的亚硝基作为导向官能团同时也是产物中“NO”的来源,该反应首先在亚硝基导向作用下发生烷基化反应,进而分子内环化获得目标化合物。在机理研究中,我们成功分离得到了烷基化产物,通过控制实验证明了该中间体的存在。4.最后,利用7-氮杂吲哚为导向基团,通过C-H键活化来制备氮杂吲哚衍生物。7-氮杂吲哚是一类重要的含氮杂环,具有较高的生物医药价值。以7-氮杂吲哚为导向基,通过C-H键活化来构筑氮杂吲哚衍生物已有很多成果被报道,例如N-苯基-7-氮杂吲哚苯环邻位上C-H键的氯化、胺化、磷胺化、烯基化、炔基化等。我们提出利用氧硫叶立德为偶联试剂,三价铑为催化剂,选择性的在N-苯基-7-氮杂吲哚芳环上进行烷基化反应。该方法得到了一系列含氮杂吲哚的α-芳基酮衍生物。

关键词： 氯化血红素   重氮化合物   催化反应   硫叶立德   化学键  

摘要： 血红素广泛存在于动物的血液中，是许多天然金属蛋白的活性中心，如肌红蛋白、血红蛋白、细胞色素c和细胞色素P450等。氯化血红素可由动物血液等提取得到，是一种高生物相容性的天然催化剂。已有研究表明，氯化血红素以及含有血红素的蛋白对X?H键（X=N、S、Si、B等）插入反应、生物/仿生氧化反应和重排反应等具有较高的催化效率。同时，作为一种活泼的化学合成子，有关重氮化合物的研究也越来越多地引起了学者的关注。其可以在金属催化剂作用下形成卡宾中间体，以该中间体为基础可进一步扩宽化学反应的路径，如金属卡宾可以与硫醚等化合物形成硫叶立德中间体，进而得到具有医药价值的硫化物前体;或者被双键捕获，通过协同插入过程形成环化反应的产物。鉴于氯化血红素具有高效的催化效率、重氮化合物具有普遍认可的合成价值以及有机硫化物在生物医药等方面的重要性，本论文将围绕氯化血红素催化的有机硫化物与重氮化合物之间的反应展开，研究内容包括以下三个方面：　　氯化血红素催化的水相体系中芳香异丙基硫醚类化合物的C?S键断裂反应：该工作开发了一种对环境友好的水相催化体系。在曲拉通X-100的辅助下，氯化血红素可催化芳香异丙基硫醚底物与重氮化合物形成硫叶立德中间体，进而发生C?S键的断裂反应。该催化体系表现出了很好的底物普适性，并且在整个反应过程中，又形成了新的C?S功能键，有望用于药物分子的后期官能团修饰。　　氯化血红素催化的烯丙基硫醚化合物与重氮三氟乙烷间的Intercepted[2,3]-Sigmatropic重排反应：在氯化血红素的催化下，烯丙基硫醚类化合物与重氮三氟乙烷(通过insitu方法制备)之间不再以发生[2,3]-Sigmatropic为主的重排反应，而是进行了脱烯丙基的C?S键断裂反应，即以Intercepted[2,3]-Sigmatropic为主的重排反应。这个反应方法对大多数烯丙基类化合物都适用，具有很广的底物适用范围同时反应条件温和简单。值得一提的是，重氮三氟乙烷在整个反应过程中表现出了异于其他重氮化合物的反应活性。　　铁卟啉类化合物催化的乙烯基硫醚和重氮化合物间的环丙烷化和C?S键断裂的竞争反应：该工作建立了一种能够选择性地发生环丙烷化反应和C?S键断裂反应的催化体系。对于乙烯基苯基硫醚和重氮乙腈间的反应，在氯化血红素的催化下，得到环丙烷化反应产物;在铁酞菁的作用下，得到C?S键断裂反应产物。该反应体系无需惰性气体保护、无需高温、室温下搅拌1h即可完成，不仅如此，反应也同样表现出了很好的底物普适性。

关键词： 铜催化   硫叶立德   偶氮二甲酸酯   肼   四嗪  

摘要： 铜催化的酰甲基硫叶立德和偶氮二甲酸二乙酯反应,可以高效合成2-酰亚甲基肼-1,1-二甲酸二乙酯和3,6-二酰基-1,2,4,5-四氮杂环己烷-1,2,4,5-四甲酸四乙酯。通过控制温度实现了对两种产物的有效调控,在最优反应条件下,80℃下以最高96%产率生成单一的肼二甲酸酯类化合物,室温条件下得到以四氮杂环己烷类化合物为主要产物的混合物,最高产率为55%。四氮杂环己烷化合物在加热条件下很容易转化成更稳定的肼类化合物,是制备2-酰亚甲基肼-1,1-二甲酸二乙酯和3,6-二酰基-1,2,4,5-四氮杂环己烷-1,2,4,5-四甲酸四乙酯类化合物的有效方法,具有原料简单易得和安全性高等优点。

关键词： 噻唑酮   硫叶立德   环加成反应   螺环丙烷衍生物  

摘要： 噻唑酮衍生的烯烃可以与稳定的硫叶立德发生形式的[2+1]环加成反应,以30%~99%的产率和1:1~10:1的非对映选择性得到螺环丙烷噻唑酮衍生物.

关键词： 硫叶立德   2-羟基-β-硝基苯乙烯   环加成反应   二氢苯并呋喃   无催化剂   合成  

摘要： 在无催化剂的条件下,研究了2-羟基-β-硝基苯乙烯与硫叶立德的[4+1]环加成反应,考察了溶剂和温度对反应收率及非对映选择性的影响,以99%的收率和>20/1的非对映选择性合成了一系列2,3-二氢苯并呋喃类化合物,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)确证。