关键词： 硫鎓盐   硫叶立德   环化反应   杂环化合物  

摘要： 杂环化合物是极其重要的一类化合物,是自然界中最常见,种类最丰富,数量最庞大的一类化合物之一。杂环化合物不仅广泛存在于天然产物和药物分子中,还常应用于高分子化学、材料化学等领域当中。此外,杂环化合物还可以作为保护基,有机催化剂,中间体等应用于有机合成反应中。因此,在有机合成领域中以绿色化学的理念,发展绿色构建杂环化合物的合成方法,促进绿色有机合成方法学的研究有着十分重要的意义,也得到了化学家们相当大的关注。本文基于研究硫鎓盐与简单易得的底物发生环化反应,以条件温和,操作简便的合成方法,快速高效的构建噁庚英,3-甲基硫-4喹诺酮,噻唑啉等杂环化合物,主要研究内容如下:首先,我们发展了一锅反应的巴豆酸酯衍生的硫鎓盐和苯甲醛、1,3-茚满二酮发生多组分[4+3]环加成反应。通过该策略,可以快速地合成一系列结构多样的茚并[1,2-b]噁庚英类化合物。该方法底物普适性好,收率高,合成步骤简便,符合绿色化学的理念。其次,成功发展了3-甲基硫-4喹诺酮类衍生物的合成。我们使用炔丙基硫鎓盐和靛红酸酐为原料,4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为碱催化剂,经过[4+2]环加成过程,以较高的收率得到一系列目标产物。最后,设计了巴豆酸酯衍生的硫鎓盐和β-酮硫代酰胺的[3+2]环化反应。成功合成了一系列含有噻唑啉骨架的化合物。同时,在使用1-甲基-2-氧代-N-芳基吲哚啉-3-硫代酰胺作为原料与硫鎓盐发生反应时,意外地构建了螺环[吲哚啉-3,3’-噻吩]分子骨架。

关键词： 苄基化试剂   苄基保护基   硫叶立德   糖的修饰   药物修饰  

摘要： 在药物分子及复杂天然产物的合成中,苄基作为最常用的保护基之一,因其稳定的化学性质,温和的脱保护条件,与绝大多数其他基团具有兼容性的优点,在有机合成中应用非常广泛。目前,苄基大多通过威廉姆森醚合成法引入,需要在强碱性条件下进行,酸性条件下的苄基化方法较为少见。同时由于目前的苄基化方法大多存在着官能团耐受性差、反应条件不够温和、反应产率较低、产生不必要的副产物等局限,因此,发展一种绿色高效、底物适用性广、反应条件温和的苄基化方法,对药物分子及复杂天然产物的合成具有重要意义。本论文发展了一种新的硫叶立德结构的苄基化试剂:(4-硝基苯基)二乙氧羰基苄基硫叶立德。它是一种可以在室温下稳定保存的黄色晶体,制备方法高效、经济、环保。该苄基化试剂可以在弱酸性条件下,实现对多种类型底物的苄基化,具有广泛的底物适用性,在烷基醇、硫醇、硫酚、酸、糖类、胺类甚至一些药物分子上都有非常好的应用。该苄基化反应的条件也十分温和,对一些酸或碱敏感的基团如硅基、酰基等等均有良好的耐受性。本文也对该苄基化反应的机理进行了详细的阐述。通过核磁实验监测硫叶立德的活化过程,我们清晰的证明了活性中间体Bn OTf的存在。在酸性条件下,硫叶立德首先被活化生成硫盐,室温下硫盐不稳定分解产生Bn OTf,随后Bn OTf再与底物反应从而实现相应官能团的苄基化。该反应经历了类似S1过程且反应具有可逆性。综上,我们发展了一种弱酸性条件下硫叶立德参与的苄基化方法,其反应条件温和,具有广泛的底物适用范围且能成功应用于部分药物分子的合成与修饰中。该方法的发展将为药物分子及复杂天然产物的合成提供有力的工具。

关键词： 杂环化合物   串联环化反应   α-卤代腙   硫叶立德   1,3,5-三嗪  

摘要： 含氮杂环被广泛的认为是具有显著活性的天然产物和药物分子、各种性能的材料及农用化学品的重要组成部分,是现代有机合成化学的热门方向之一。本论文基于卤代腙原位生成的氮杂二烯及1,3-偶极子腈亚胺参与的串联环化反应开展了相关研究工作,成功实现了两类含氮杂环的高效构建:发展了碱促进下由α-卤代腙原位生成的氮杂二烯与1,3,5-三嗪原位生成的甲醛亚胺的反电子需求的Diels-Alder反应,高效的构建了了结构多样性的1,2,4-三嗪类化生物。该合成方法具有底物适用范围广、反应条件温和、区域选择性高、良好的反应耐受性及操作简便等优点。实现了碱促进下卤代腙原位生成的1,3-偶极子腈亚胺与苯甲酰基硫叶立德的串联环化反应,以良好至优异的收率合成了一系列结构多样性的含季碳中心的吡唑啉衍生物。通过对该反应机理的研究,发现该反应是由两分子锍盐与一分子卤代腙发生反应,一分子硫叶立德先与1,3-偶极子发生[3+2]串联环化反应,而后与另一分子硫叶立德发生亲核开环过程。

关键词： 氯化血红素   重氮化合物   硫叶立德   环丙烷化反应   C—S键断裂反应  

摘要： 建立了一种能够选择性地发生环丙烷化反应和C-S键断裂反应的催化体系.对于乙烯基苯基硫醚和重氮乙腈(通过原位策略制备)间的反应,在氯化血红素的催化作用下,可得到环丙烷化反应产物;在铁酞菁的催化作用下,则得到C-S键断裂反应产物.该反应体系无需惰性气体保护、无需高温、室温下搅拌1 h即可以中等到优秀的产率获得对应的目标产物.

关键词： 硫叶立德   C—H活化   内酯类化合物  

摘要： 开发了一种[Ru]催化合成内酯的反应方法,该反应体系以硫叶立德为原料,三氟甲烷磺酸锌及特戊酸为添加剂,无须外加其他导向基团试剂就能高效合成内酯类化合物。该策略通过钌(Ⅱ)催化的C—H活化过程实现了弱配位硫叶立德的自身偶联,为获得具有良好官能团耐受性的3-取代异香豆素类化合物提供了一种高效、方便、步骤简捷的合成方法。

关键词： 不对称催化反应   硫叶立德   手性磷酸催化剂   α-胺基酮合成  

摘要： α-胺基酮,是一种在生物活性分子中较为常见的结构基元,存在于许多重要的有机小分子药物中。但是由于合成化学手段的限制,过去被广泛应用的α-胺基酮类药物大多为消旋体。由于大多数药物的一对对映异构体在生物活性上具有完全不同的表现,所以使用立体构型专一的α-胺基酮药物可能会具有更好的效果。因此,开发新的手性α-胺基酮合成方法对于此类药物的生产具有较大意义。本文研究了通过手性布朗斯特酸催化的硫叶立德质子化-胺基化反应来合成高对映选择性的手性α-胺基酮。结合课题组之前关于活化亚砜反应的研究成果,我们设计了一类新型前手性硫叶立德,并打通了其合成路线。利用芳香胺作为亲核试剂,在手性环戊二烯催化剂或手性磷酸催化剂的参与下实现了手性布朗斯特酸催化的硫叶立德质子化-胺基化反应,完成了 α-胺基酮的不对称合成,产物的最高产率和ee值分别能达到79%和99%。同时也尝试了将脂肪胺作为亲核试剂,产物的最高产率和ee值分别能达到90%和73%。由此成功开发了一种新的手性α-胺基酮合成路线,在药物合成与生产研究中具有潜在价值。

关键词： 杂环化合物   串联反应   环化反应   氟代硫叶立德   巴豆酸酯衍生的硫叶立德  

摘要： 杂环类化合物占已知有机化合物总量的50%以上,作为一类重要的结构单元和基本骨架,在医药、农药和功能材料领域中占有重要地位。因此,如何简单高效地合成杂环化合物是有机合成中的重要研究领域。本论文基于原位生成的硫叶立德参与的串联环化反应开展了相关研究工作,成功实现了两类含氮杂环的高效构建:发展了碱促进下由α-卤代酮肟原位生成的亚硝基烯烃与三氟乙基二苯基锍盐原位生成的硫叶立德的[4+1]串联环化反应,以中等至优异的收率得到了结构多样性的5-三氟甲基异噁唑啉类衍生物。此外,我们还通过α,α-二卤代肟合成了5-三氟甲基异噁唑。通过对底物取代基的简单调控,一种策略实现了两类三氟甲基取代五元杂环的高效构建。实现了碱促进下邻氨基苄氯原位生成的氮杂邻亚甲基苯醌与巴豆酸酯衍生的硫叶立德的串联[4+2]/[1+2]环化反应,以中等至优异的收率合成了一系列结构多样性的含季碳中心的四氢喹啉并环丙烷衍生物。该策略通过一步反应构建三环结构,巴豆酸酯衍生的锍盐作为了三碳合成子。反应具有反应条件温和、底物适用范围广及操作简便等优点。

关键词： 氟化学   硫叶立德   三氟甲硫基化   多官能团化   四取代烯烃  

摘要： 有机氟化合物具有特殊的物理、化学和生物学特性,可以广泛用于药物化学、农业化学和材料科学的研究中。其中,三氟甲硫基(SCF)具有极强的吸电子特性,较高的亲脂性和代谢稳定性,对于改善药物分子的药代动力学是十分有用的。在过去的几十年中,已经发展了多种构建三氟甲硫基烯烃的方法,其中包括烯烃的亲电取代、基于炔烃的三氟甲硫基化等,然而,这些方法大多数都需要过渡金属催化剂。因此,发展一种无金属催化、高效、安全的方法制备三氟甲硫基烯烃十分必要。本研究通过亲核的卤化物试剂、亲电的SCF试剂与羰基硫鎓盐三组分的氯化三氟甲硫基化反应,成功制备了四取代的三氟甲硫基烯烃。该反应具有高效、无金属催化、条件温和、安全、操作简单的特点。首先,我们以苯甲酰氯为亲核的氯代试剂,Munavalli’s试剂为亲电的三氟甲硫基化试剂,羰基硫鎓盐为模板底物,开发出一种无金属催化下羰基硫鎓盐的氯化三氟甲硫基化反应。通过这种温和高效的方法,我们得到了19种新型的四取代氯化三氟甲硫基烯烃,反应产率高达93%,且具有出色的立体选择性。通过底物范围的考察,我们发现该反应具有很好的底物适用性和官能团兼容性,苯环上各种吸电子及给电子取代基均有较好的收率,空间位阻的邻位取代基也具有良好的耐受性,部分杂芳环及萘环也有良好的收率。值得一提的是,当将该反应放大到克级规模时,反应也能得到84%产率。随后,我们对四取代的三氟甲硫基烯烃进行了一系列衍生化反应,拓展了该类产物的应用性。为了进一步探讨当前方法的有效性,我们以苯基膦酰二氯(Ph POCl)代替苯甲酰氯(Bz Cl)作为氯源,成功合成了四取代的二氯代三氟甲硫基烯烃。得到了15种新型的四取代的二氯代三氟甲硫基烯烃。同样的,该反应底物范围较广,芳环上的间位及对位取代基均有较好的收率和良好的立体选择性。值得一提的是,当我们在硫鎓盐底物上引入生物活性基团及天然产物片段,进一步评估该方法的适用性时,均以良好的产率得到了相应的四取代烯烃,这些结果表明,该方法在复杂化合物的后期修饰中具有一定的应用潜力。最后,我们通过控制实验结果,推测该反应的可能机理为:羰基硫鎓盐在碱性条件下发生去质子化生成羰基硫叶立德,随后,在SCF试剂和Bz Cl或Ph POCl的存在下通过醇解过程得到相应的乙烯基苯甲酸酯硫鎓盐或乙烯基次膦酸酯硫鎓盐,最后,在Cl的亲核攻击下,得到相应的四取代三氟甲硫基烯烃。

关键词： 硫代橙酮   苯炔前体   硫叶立德   多米诺串联反应  

摘要： 含硫杂环化合物在药物化学、材料化学中具有广泛的应用,因此发展新的合成方法构建含硫杂环化合物具有重要的研究意义。本文主要研究硫代橙酮衍生物分别与苯炔前体、硫叶立德之间的串联反应,利用硫代橙酮中共轭双键的活性以及硫原子能够稳定碳负离子中间体这一特性发展一系列新串联反应,合成一系列新的含硫杂环化合物,主要工作有以下两个方面:(1)随着苯炔中间体可以在温和条件下制备,这一高活性化合物近几年引起了化学家的极大兴趣,本文首先研究了硫代橙酮衍生物和Kobayashi苯炔前体的反应。通过[3+2]环加成反应、1,2-氢迁移和C(Sp)-S键裂解路径,当硫代橙酮具有供电子基团时,可以高效制备八元环二芳基硫醚;当硫代橙酮具有卤素取代基时,生成一种[5,5]双环硫醚衍生物。通过密度泛函理论研究了反应的机理,初步讨论了在不同类型取代基下,不同碳硫键断裂,生成上述两种含硫杂环化合物。该反应的反应条件温和,可以制备一系列其他方法难以制备的八元二芳基硫醚,在药物分子高通量筛选过程中,为八元二芳基硫醚提供了可能。(2)巴豆酸衍生的硫叶立德由于其多样化的反应模式备受化学家的关注。本文研究硫代橙酮与巴豆酸衍生化的硫叶立德之间的串联反应,高效制备了一系列3-苯并噻吩取代的色烯衍生物,更加有意义的是,在该反应中,巴豆酸衍生化的硫叶立德作为二碳合成子(β和γ位),这是在以前的报道中非常少见的。本文共合成新化合物40个,所有的化合物均通过H NMR,C NMR,IR,HRMS,m.p.来表征,并通过X-ray单晶衍射对其中代表性化合物进行结构确认。

关键词： 糖类药物   糖苷化   硫苷活化   过渡金属催化   硫叶立德  

摘要： 糖化合物不仅可以作为能量物质和结构物质,还可以作为生命体内生物信号的传导因子,在生命活动过程中起到至关重要的作用。许多天然来源的糖类化合物都具有重要的生物活性,是现代药物开发的重要源泉之一。糖类化合物结构的复杂性和强亲水性导致其从天然资源中获取困难,化学合成法是当前获取它们的一个重要途径。在糖的化学合成中,最核心的问题是糖苷键的构建。糖苷键的构建方法根据供体的不同可以分为很多种类,其中硫苷供体由于具有多种优点而成为应用最为广泛的供体之一。然而,现有的硫苷活化方法通常要用到化学计量的促进剂,常常难以兼容底物中的敏感基团,使得合成结构复杂的糖类药物、天然产物较为困难。因此,发展更温和的硫苷活化方法具有重要的意义。由于具有催化当量低、反应条件温和等特点,过渡金属催化的有机化学反应逐渐被应用到糖苷化中。除了一些传统的供体可以被过渡金属催化活化外,一批新型供体相继被开发出来,如使用Au（Ⅰ）催化活化的邻炔基苯甲酸酯供体等,但是使用过渡金属催化活化硫苷供体的报道仍然较少。受到乙烯基锍盐介导的[n+2]环化反应的启发,我们发展了一种铑（Ⅱ）与布朗斯特酸顺序催化的新型硫苷活化方法,即硫苷供体在铑-卡宾的作用下转化为糖基硫叶立德中间体,接着被质子酸催化剂质子化形成糖基锍盐中间体,随后与受体完成糖苷化。针对不同活性的反应底物,通过简单的调整物料加入反应体系的顺序,我们开发了“一锅”和“分步”两种反应模式。通过对反应体系中副产物分离验证和NMR监测反应过程等手段,验证了硫叶立德中间体的存在。我们还对该方法的底物范围进行了探索,一大批高活性或者低活性的硫苷供体,以及许多对酸敏感和对空间位阻要求较高的底物均可很好的兼容。此方法还可以通过简单硫苷供体制备多种新型供体,为糖化学和天然产物合成提供新的合成策略。此外,我们还初步尝试了使用该方法进行一锅法连续糖苷化反应,证明该方法在寡糖合成中具有较好的应用潜力。综上,我们发展了一种基于全新硫苷活化方式的温和糖苷化反应,为复杂糖类药物和天然产物合成的提供一种有效的方法。