关键词： 烷氧自由基   光氧化还原催化   N-官能团化吡啶鎓盐   硫叶立德   2,3-二氢苯并呋喃  

摘要： 2,3-二氢苯并呋喃类化合物是许多天然产物和药物分子中常见的片段,合成化学家们也发展了许多不同的策略来构建二氢苯并呋喃骨架。这些策略中常见的是通过亲核或亲电途径从各种化合物前体或关键中间体转化而来。相较之下,涉及自由基参与的多组分反应来合成各种二氢苯并呋喃类化合物仍鲜有研究。近些年N-官能团化吡啶鎓盐作为一类自由基前体,被广泛运用于自由基参与的反应中。本文利用可见光驱动的邻羟基苯乙烯类化合物、N-烷氧基吡啶鎓盐和硫叶立德多组分环化反应,为2,3-二氢苯并呋喃类化合物的构建提供了一种新的方法。在本论文中,我们利用2-乙烯基苯酚,N-烷氧基吡啶盐和硫叶立德这三个组分,经过一系列的条件筛选,确定了反应的最优条件:在室温和7 W蓝色LEDs照射下,三氟乙醇(CF3CH2OH)作为溶剂、Ru(bpy)3Cl2·6H2O作为光催化剂、CuI作为Lewis酸、1,10-邻菲罗啉作为配体、DABCO作为碱,2-乙烯基苯酚,N-甲氧基吡啶四氟硼酸盐和硫叶立德当量比为1:6:3时,能以74%的核磁收率和69%的分离收率得到目标化合物。随后,我们考察了底物的兼容性,针对反应中的三组分,分别选取了一系列底物进行拓展,以31-69%的分离收率得到相应的目标产物。借助核磁共振氢谱、碳谱、氟谱、高分辨质谱等对所有目标化合物结构进行了表征,针对目标化合物的波谱性质,也进行了归属和指认。值得一提,我们还利用“流反应”装置,提升了该反应中部分反应效果不理想底物的转化率。此外,通过荧光淬灭实验、自由基捕获实验和EPR实验等一系列机理验证实验,对其反应机理进行了初步探究,并提出该反应可能经过反应途径。以上研究成果发表在《ChemCatChem》上。

关键词： 杂环化合物   氧硫叶立德   异香豆素   吲哚嗪   均相耦合   自由基反应  

摘要： 当有机化合物中的环状结构包含不少于一个杂原子时,这类化合物被称为杂环化合物,它们是有机化合物中最大和最重要的家族,在有机化学中占据重要地位。杂环结构存在于各种天然产物中,是生活和工业上许多重要化合物的核心组成结构。氧杂环、硫杂环和氮杂环化合物是最常见的有机杂环化合物。氧硫叶立德是一种安全,易制备的化合物。它们被用于天然产物,药物中间体和材料领域的各类有机转化中,也可以作为卡宾前体或烷基化试剂参与过渡金属催化的C-H键活化,从而广泛的参与多种串联反应。我们对近年来发表的通过氧硫叶立德合成环状化合物的串联环化反应做了归纳总结,并从氧硫叶立德出发,简单高效的合成了异香豆素、吲哚嗪等杂环化合物,主要工作分为以下几个方面:第一部分主要介绍了氧硫叶立德作为合成子参与的串联环化反应,其中详细介绍了氧硫叶立德参与过渡金属催化的C-H键活化、环化反应,并对这些反应进行了归纳总结。第二部分首先介绍了异香豆素及其衍生物的应用以及目前报道的异香豆素的合成方法。之后主要介绍我们课题组发现的以氧硫叶立德为原料合成异香豆素及其衍生物的方法。在该反应中,二价钌为催化剂,六氟锑酸银为助催化剂,丙酸为添加剂,氧硫叶立德通过钌(II)催化的C-H活化发生均相耦合进而生成异香豆素,此反应中,氧硫叶立德既是芳香族底物也是酰基甲基化试剂。第三部分首先介绍了吲哚嗪及其衍生物的应用以及目前报道的吲哚嗪的合成方法。之后主要介绍了我们课题组发现的无金属催化下2-吡啶乙酸甲酯与氧硫叶立德发生的[3+2]环化反应。在该反应中,反应底物经过了羟醛缩合、互变异构、自由基转移、自身氧化等步骤,最后生成了带甲硫基的吲哚嗪。在反应过程中NIS起自由基引发剂的作用。

关键词： 导向碳氢键活化   二噁唑酮   硫叶立德   重氮化合物   氮杂环骨架  

摘要： 卡宾前体化合物作为一类简单易得的有机中间体,经由金属卡宾协同迁移插入机制能够高效实现碳碳键或碳杂键的构筑。随着导向碳氢键活化领域的不断发展,卡宾前体参与的过渡金属催化导向碳氢键活化级联环化反应,因其高原子经济性和步骤经济性已经成为构筑氮杂环骨架化合物的重要方法。国内外文献总结发现该类转化所构筑的氮杂环骨架结构不够丰富,鉴于该类化合物在医药合成、有机光电材料领域的重要用途,本课题以卡宾前体作为关键试剂,合理设计碳氢键活化底物,通过导向碳氢键活化级联环化反应模式,预期构筑结构新颖、生物活性良好的氮杂环骨架分子,开展了以下研究工作:(1)建立了铑催化2-芳基吲哚与二噁唑酮卡宾前体的[4+2]环化反应。通过对催化剂、添加剂及溶剂的筛选,确定了最佳的反应条件;在最佳条件下对2-芳基吲哚和二噁唑酮底物进行了适用性考察,结果显示该反应适用于不同电子效应和位阻效应底物参与的转化,以优良的产率合成了 26例吲哚并喹唑啉化合物;系列机理实验推断该反应依次经历C-H键活化、卡宾迁移插入和亲核环化历程;生物活性测试表明所合成的目标产物具有一定的抗肿瘤活性,部分化合物特异性地对人肺腺癌细胞具有良好抑制效果。该工作实现了吲哚氨基导向下的芳烃C(sp2)-H高选择性活化,发展了二噁唑酮作为偶联试剂的[4+2]环化合成吲哚并喹唑啉化合物的新方法。(2)发展了铑催化2-芳基喹唑啉酮与硫叶立德卡宾前体的[4+2]环化反应。通过对影响反应效率的各种因素进行了考察,确立了最佳的反应条件;底物扩展表明该转化对2-芳基喹唑啉酮和硫叶立德底物具有良好的兼容性,以优良的产率构筑了 30例异喹啉并喹唑啉酮骨架分子,产率在51-91%之间;基于反应机理的探究,提出该反应经历碳氢键活化、卡宾迁移插入、亲核环化和芳构化串联过程;生物活性测试显示化合物3-3af能够对人肺腺癌细胞具有良好的抗肿瘤活性,与阳性对照药在同一水平;化合物3-3an能够特异性地对人乳腺癌细胞显示出优于阳性对照药的抑制效果。该工作实现了无酸添加剂下的2-芳基喹唑啉酮与硫叶立德的[4+2]环化反应,为异喹啉并喹唑啉酮骨架分子的制备提供了新思路。(3)实现了廉价过渡金属钌催化1-萘胺与α-羰基重氮酯的[3+2]环化反应。通过对催化剂、助溶剂等因素的考察,得到了最佳的反应条件;底物适用性考察显示对于不同取代基的1-萘胺和α-羰基重氮酯底物均能够以优良的产率得到目标产物;探究实验机理表明,该反应依次经历碳氢键活化、卡宾迁移插入、分子内亲核环化及1,2-迁移历程实现苯并吲哚酮衍生物的高效合成;生物活性测试显示部分化合物表现出良好的抗肿瘤活性,其IC50在20-40 μM之间,与阳性对照药在同一水平或优于阳性对照药;荧光测试表明该类化合物与普通荧光染料有所不同,在质子型溶剂中能够有效形成氢键因而具有更强的荧光强度,其量子产率在50%以上,能够用于活细胞成像。该工作实现绿色溶剂水促进下的钌催化裸露氨基导向1-萘胺碳氢键选择性活化,高效构筑抗肿瘤活性良好、荧光性能优异的苯并吲哚酮衍生物。

关键词： 氧化硫叶立德   芳香亚硝基化合物   三组份   异噁唑烷   氮杂环丙烷  

摘要： 长久以来,含氮杂环化合物一直在生物、医药、化工领域扮演着举足轻重的角色,吸引着广大科研工作者对其进行持续多角度的研究。其中同时含有氮、氧原子的五元杂环化合物——异噁唑烷和最小含氮杂环化合物——氮杂环丙烷不仅广泛存在于天然化合物中而且是众多化学药物的核心砌块。因此,本论文主要研究了这两类化合物方便、快速、高效的构建方法。具体内容分为如下两部分:1、无催化剂条件下氧化硫叶立德、芳香亚硝基化合物与烯烃一锅法串联反应制备异噁唑烷。通过单因素变量法优化得到最优反应条件,在此基础上进行底物广普性研究共制备出45种异噁唑烷,最高收率达98%,非对映选择性最高达7:1。然后通过控制实验研究反应机理并提出了一种可能的反应路径。最后对反应进行的放大试验和对异噁唑烷的进一步衍生试验均获得了满意的结果。2、无催化剂条件下氧化硫叶立德、芳香亚硝基化合物与末端炔烃一锅法串联反应制备氮杂环丙烷。通过单因素变量法优化得到最优反应条件,并在此基础上对底物广普性进行考察,共制备出29种氮杂环丙烷,最高收率达89%,非对映选择性最高达6.6:1。然后通过控制实验研究反应详细机制并提出了一种可能的反应路径,解释反应选择性差异原因。最后对反应进行放大试验和氮杂环丙烷的开环反应研究均取得满意的结果。

关键词： 吡唑啉酮   不对称[3+2]环化   Doyle-Kirmse反应   硫叶立德  

摘要： 吡唑啉酮作为一类重要的结构单元广泛存在于药物以及活性分子中。近年来,围绕新颖结构吡唑啉酮类化合物的构筑化学工作者开展了大量的工作。基于不同的吡唑啉酮合成子发展有机或者金属催化策略是构筑新颖结构吡唑啉酮类化合物的重要手段。在众多的合成子中,4-异硫氰基吡唑啉酮和4-重氮基吡唑啉酮的研究相对较少。因此,本文工作围绕两种吡唑啉酮合成子展开,发展了不对称串联反应和金属卡宾类反应,研究结果如下:发展了构筑吡唑啉酮螺环类化合物的方法。以4-异硫氰基吡唑啉酮和炔酮类化合物作为底物,以奎宁衍生的方酰胺为催化剂,经过不对称[3+2]环化反应,合成了一系列吡唑啉酮螺[吡咯啉硫酮]类化合物。此反应具有条件温和、底物范围广、产率高和立体选择性好等特点(最高94%的ee值)。开发了构筑吡唑啉酮螺[吡咯]和新颖的吡唑啉酮螺[吡咯]并噻喃类化合物的方法。该方法以4-异硫氰基吡唑啉酮和联烯酮为底物,在奎宁方酰胺的催化下,通过连续不对称环化/aldol反应,构筑了一系列吡唑啉酮螺[吡咯]和新颖的吡唑啉酮螺[吡咯]并噻喃类化合物,反应具有很好的对映选择性。此外,以消旋的环化产物为原料,在奎宁方酰胺催化下经由插烯的aldol反应完成平行拆分,得到一对手性的非对映异构体。开发了构筑双官能团化吡唑啉酮的方法。以4-重氮基吡唑啉酮和烯丙基或炔丙基芳基硫醚作为底物,醋酸铑作为催化剂,通过[2,3]-σ重排反应,一步构筑了系列4-烯丙基-4-芳硫基吡唑啉酮或4-联烯基-4-芳硫基吡唑啉酮产物,反应具有底物范围广和收率高等特点(产率最高可达99%)。开发了构筑Z/E-吡唑啉酮螺[不饱和含硫中环]类化合物的方法。此方法利用4-重氮基吡唑啉酮和2-乙烯基环状硫醚作为底物,醋酸铑作为催化剂,通过扩环反应构筑了一系列Z/E-吡唑啉酮螺[不饱和含硫中环]类化合物。此反应是构筑Z/E-吡唑啉酮螺[不饱和含硫中环]类化合物的有效手段,通过调节反应温度可选择性地构筑Z/E-吡唑啉酮螺[不饱和含硫中环]类化合物,产物具有优异的收率以及立体选择性,并对此反应的立体选择性进行了探讨。另外,开发了扩环/重排反应,以4-重氮基吡唑啉酮和2-乙烯基环状硫醚作为底物,三氟甲磺酸铜作为催化剂,通过一锅法制备了系列反式吡唑啉酮稠环化合物,并以Z-吡唑啉酮螺[硫杂环壬烯]为原料得到了系列顺式吡唑啉酮稠环化合物,提出了反应机理。

关键词： 硫叶立德   2-吡啶酮   7-氮杂吲哚   卡宾   N-H键插入反应  

摘要： 硫叶立德以金属卡宾的形式广泛用于参与构建各种碳碳原子和碳杂原子键。通常,与传统的卡宾前体相比,硫叶立德是一种耐高温、安全、且可以保存更长时间的化合物。因此,这些化合物已被用作各种卡宾转移反应中的重氮替代品,包括正式的X-H(X=N、O、S、B)键插入反应。N-烷基化的2-吡啶酮是天然产物和具有生物活性的药物的重要特征结构。由于2-吡啶酮分子与2-羟基吡啶处于平衡状态(互变异构),因此2-吡啶酮的直接烷基化仍然难以捉摸,容易生成N和O烷基化产物的混合物。因此,2-吡啶酮的高度化学选择性的N-烷基化仍然是一个巨大的挑战。鉴于重氮化合物可以很容易地进行X-H插入反应,以前已经研究了2-吡啶酮与重氮化合物的烷基化。然而,在铑或金催化下,O-烷基化被证明是主要的插入反应。最近,本文以2-氧吡啶为底物,通过新型O到N上酰基的迁移,开发了铑催化的N-烷基化吡啶酮的合成方法。受报告及本课题组对金属卡宾化学的兴趣的启发,本文的研究内容着重在以下两个方面:(1)2-吡啶酮与硫叶立德选择性N-H键插入反应。已经开发了钌催化高化学选择性的2-吡啶酮的N-烷基化反应,从而以良好的收率和优异的N-选择性提供了N-烷基化的2-吡啶酮衍生物。实现这种空前的N-H而不是O-H插入反应,关键是使用Cp Ru(PPh)Cl作为催化剂,使用硫叶立德作为烷基化试剂。(2)7-氮杂吲哚与硫叶立德择性N-H键插入反应。通过稍微改变反应条件(将温度降低),发现上述反应条件也适用于7-氮杂吲哚。发现可以得到93%的N7位烷基化产物,同时底物适应性良好。

关键词： 硫叶立德   乙烯基苯并噁嗪酮MBH碳酸酯   [6+1]环化反应   苯并氮杂?骨架  

摘要： 苯并氮杂?骨架作为核心骨架广泛存在于抗高血压药物、抗癫痫药物等具有生物活性的天然产物中,但由于其含有七元环状结构,在制备过程中需要克服熵不利因素及跨环相互作用,因而具有较大的困难。现有的构建方法多涉及复杂的多步制备策略,或者条件苛刻的扩环策略,以及贵金属参与的复杂活化模式。而且底物扩展性不好,官能团耐受性差。因此,开发一种高效的苯并氮杂?骨架构建方法,具有重要的意义。近年来,乙烯基苯并噁嗪酮作为一种含氮的合成砌块,广泛应用于各种天然产物或是具有潜在生理药理活性的含氮环状骨架的构建。然而,其活化往往需要借助于金属钯物种来实现;同时,在现有的报道乙烯基苯并噁嗪酮中往往作为1,4-含氮偶极参与反应,因而限制了它在有机合成中的应用范围。基于此,我们设计合成的了一种乙烯基苯并噁嗪酮MBH碳酸酯,其有望直接接受亲核试剂的进攻,随后脱羧关环,进而作为1,6-含氮偶极参与环化过程。能够有效的弥补乙烯基苯并噁嗪酮需要金属活化且反应位点单一的问题,为含氮中环的构建提供了一种有效的合成工具。硫叶立德在有机合成中可以作为一种非常重要的有机试剂,参与到三元环、四元环、五元环甚至是六元环的的合成应用中,尽管目前已经实现了[2+1]、[3+1]、[4+1]以及[5+1]的环化反应类型,但是[6+1]环化反应类型却未见报道,在前期工作的基础上,我们利用三氟甲磺酸亚铁对前文中设计合成的乙烯基苯并噁嗪酮MBH碳酸酯进行了活化,随后接受硫叶立德的进攻,以中等到优秀的收率成功合成了一系列苯并氮杂?衍生物,并通过该方法有效的合成了CCR5拮抗剂重要关键中间体。接下来我们还借助一系列高效的氧化重排、串联环化等过程对产物的骨架进行了修饰,进一步挖掘了该方法的理论意义及实际价值,为苯并氮杂?骨架的多样性构建提供了重要的方法参考。

关键词： 氧化硫叶立德   自身偶联   铜催化   银添加剂  

摘要： 硫叶立德是一类两性离子化合物,碳负离子被相连的硫正离子所稳定,硫叶立德可以提供有机合成中广泛被需要的亲核中心,其中带有负电荷的碳原子可以和不同的亲电试剂发生反应以合成不同结构的化合物,在反应过程中带正电荷的杂原子可以作为离去基团而被脱除。这为有机合成提供了重要的方法,是现代化学工业中不可或缺的一部分。半个多世纪以来,氧化硫叶立德类化合物在有机合成中应用广泛,特别是在材料、药物活性骨架合成中发挥了重要的作用。该类化合物可以用于X-H键插入、以及通过环化反应构建杂环,还可以作为一类“明星”一碳或二碳合成子应用于许多反应。氧化硫叶立德由于具有稳定性高、操作安全、便于存储、易于获得等优点,它也是金属卡宾反应中重氮化合物的一个优秀代替品。氧化硫叶立德还可以为具有生物活性的杂环骨架的合成提供新的策略,因此探索各种各样的试剂与氧化硫叶立德的反应是一个热门的研究课题。本论文主要研究铜催化硫叶立德的反应,发展了一种合成新型氧化硫叶立德的方法。具体内容如下:1.以α-羰基氧化硫叶立德为原料,在铜的催化下生成一分子卡宾,随后进攻另一分子α-羰基氧化硫叶立德,在氧气的作用下发生自身偶联,随后脱去一分子水合成α,α,β-三羰基氧化硫叶立德。2.通过探索该反应在不同铜催化剂、银添加剂、以及溶剂和不同气氛下的反应活性,得到该反应最佳反应条件为0.2 mmol的1a,醋酸铜（10 mmol%）为反应催化剂,三氟醋酸银（10 mmol%）为添加剂,在90℃,氧气气氛下反应12小时。该方法具有底物范围广,产率高和成本低等优点。根据相关的机理验证实验,探索了反应机理,提出了可能的反应机理。银盐的添加对反应产率的提升起到了至关重要的作用。此外,还开展了产物的衍生化研究。

关键词： 硫鎓盐   硫叶立德   环化反应   杂环化合物  

摘要： 杂环化合物是极其重要的一类化合物,是自然界中最常见,种类最丰富,数量最庞大的一类化合物之一。杂环化合物不仅广泛存在于天然产物和药物分子中,还常应用于高分子化学、材料化学等领域当中。此外,杂环化合物还可以作为保护基,有机催化剂,中间体等应用于有机合成反应中。因此,在有机合成领域中以绿色化学的理念,发展绿色构建杂环化合物的合成方法,促进绿色有机合成方法学的研究有着十分重要的意义,也得到了化学家们相当大的关注。本文基于研究硫鎓盐与简单易得的底物发生环化反应,以条件温和,操作简便的合成方法,快速高效的构建噁庚英,3-甲基硫-4喹诺酮,噻唑啉等杂环化合物,主要研究内容如下:首先,我们发展了一锅反应的巴豆酸酯衍生的硫鎓盐和苯甲醛、1,3-茚满二酮发生多组分[4+3]环加成反应。通过该策略,可以快速地合成一系列结构多样的茚并[1,2-b]噁庚英类化合物。该方法底物普适性好,收率高,合成步骤简便,符合绿色化学的理念。其次,成功发展了3-甲基硫-4喹诺酮类衍生物的合成。我们使用炔丙基硫鎓盐和靛红酸酐为原料,4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为碱催化剂,经过[4+2]环加成过程,以较高的收率得到一系列目标产物。最后,设计了巴豆酸酯衍生的硫鎓盐和β-酮硫代酰胺的[3+2]环化反应。成功合成了一系列含有噻唑啉骨架的化合物。同时,在使用1-甲基-2-氧代-N-芳基吲哚啉-3-硫代酰胺作为原料与硫鎓盐发生反应时,意外地构建了螺环[吲哚啉-3,3'-噻吩]分子骨架。

关键词： 铑催化   2H-吲唑   α-羰基硫叶立德   酰甲基化  

摘要： 2H-吲唑是一类重要的含氮杂环化合物,在天然产物、药物和生物活性化合物中有着广泛的应用,是一种普遍存在的分子骨架。此外,α-羰基硫叶立德由于稳定性好,在有机化学反应中经常用作卡宾配体。本论文通过螯合辅助策略,在空气条件下,Cp*Rh(Ⅲ)催化作用下,2H-吲唑与α-羰基硫叶立德反应,从而实现2H-吲唑的酰甲基化。主要研究内容如下:首先我们以2-苯基-2H-吲唑1a和α-羰基硫叶立德2a为模板底物,对反应条件进行筛选,确定的优化条件为:2-苯基-2H-吲唑1a(0.2 mmol)和α-羰基硫叶立德2a(0.4 mmol)为底物,3 mol%的二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(Ⅲ)为催化剂,AgSbF6(13.7 mg,20 mol%)、特戊酸(40.8 mg,0.4 mmol)和醋酸锌(22.0 mg,60 mol%)为添加剂,1,2-二氯乙烷(2 mL)为溶剂,并在空气氛围100℃条件下搅拌12小时。在优化条件下,对底物范围进行了扩展,得到酰甲基化产物3和4共计42例,其中最高产率为88%(Scheme 1)。该方案能以中等至良好的收率区域选择性地实现2-芳基-2H-吲唑的酰甲基化反应,具有底物适应性广,官能团兼容性好和操作简单的优点。H/D交换实验表明C-H键的断裂是可逆的,其可能不是反应的决速步骤。