关键词： 苯并三氮唑   硫叶立德   环加成   1,2,4,-苯并三嗪  

摘要： 含氮杂环化合物广泛存在于抗生素、杀菌剂、抗肿瘤试剂等具有生物活性的大分子中。其中,1,2,4-三嗪类化合物表现出许多有趣的生物、医学、电子和光学特性。特别是在苯并融合类化合物中,1,2,4-苯并三嗪骨架已在材料科学和药理学中被发现。开发能够从廉价且易于获得的起始原料快速且有效地构建1,2,4-苯并三嗪的新策略在当前仍然具有重要意义。本文不使用任何过渡金属催化剂,采用苯并三氮唑与硫叶立德或溴化物的环加成反应均实现了1,2,4-苯并三嗪杂环化合物的高效、绿色的合成。主要的研究成果将分三章进行叙述。第一章主要对氮上被各种吸电子基团取代的1,2,3-苯并三氮唑底物的相关研究工作做了简要的概括,可分为其开环(未脱氮气)反应和开环后的脱氮功能化反应两大类。第二章主要研究了在碱的促进下Tf取代的苯并三氮唑和各种单偶极子硫叶立德经[5+1]环加成-芳构化反应合成1,2,4-苯并三嗪化合物。在最优条件下,对各种不同的底物进行了考察,以中等到良好的产率实现了许多1,2,4-苯并三嗪杂环化合物的合成。并对可能的反应机理进行了一定的研究。该方法不需要任何金属催化剂,且操作简便,条件温和。第三章主要探索了在碱的促进下Tf取代的苯并三氮唑和α-溴代苯乙酮经[5+1]环加成-芳构化反应,实现了多种1,2,4-苯并三嗪化合物的合成;在碱的作用下Tf取代的苯并三氮唑与溴乙酸乙酯以及其他类型的溴化物实现了Tf取代产物的构建。该方法同样具有绿色高效、操作简便、条件温和的优点。

关键词： 卡宾前体   重氮化合物   区域选择性   氧氢插入反应   硫叶立德   氧化反应  

摘要： 卡宾是一类活泼的中间体,具有高反应活性,可以参与多种化学反应,如Wolff重排、环丙烷化反应、叶立德反应以及X-H插入反应等。本文的研究重点是重氮化合物参与的三氟甲磺酸催化2-吡啶酮区域选择性氧氢插入反应,以及硫叶立德在碘单质介导下的苄位氧化反应。本论文主要包含以下三个部分: 第一部分综述了多种卡宾前体的衍生化研究进展,重点阐述了重氮化合物参与的氧氢插入反应,以及多种卡宾前体氧化生成α-酮酸酯的研究进展。根据催化体系的不同,分别介绍了卡宾前体在金属催化、非金属催化、光催化条件下参与的氧氢插入反应以及在金属催化和非金属催化条件下参与的氧化反应。 第二部分基于重氮化合物的氧氢插入与氮氢插入反应,报道了2-吡啶酮与α-苯基-α-重氮乙酸乙酯在三氟甲磺酸的催化作用下,与2-吡啶酮发生的区域选择性氧氢插入反应,以极高的位置选择性(>99:1)和良好的产率(70-96%)获得氧氢插入产物,随后完成了克级放大反应并合成了具有抗Ⅱ型糖尿病活性的化合物。最后通过控制实验,探索了在该反应体系中,对于选择性氧氢插入反应氢原子的来源以及水对反应的影响,并以此为基础提出了可能的机理。该反应实现了高区域选择性氢插入反应,解决了以往方案中需要使用过渡金属催化剂、加热、反应时间过长和反应副产物多的问题。 第三部分报道了硫叶立德在碘单质的介导作用下进行的苄位氧化反应,以较高的收率获得α-酮酸酯。该反应仅在常温下加入当量碘单质就可以获得产物,无需使用金属催化剂,反应条件温和,反应速度快以及后处理简单。

关键词： YlideFluor试剂   三氟甲基   色氨酸   (杂)芳基  

摘要： 三氟甲基是一类重要的含氟官能团,广泛存在于农药,医药以及材料分子中,如何向分子中高效温和地引入三氟甲基是氟化学领域的一个研究热点。本课题组一直致力于开发亲电三氟甲基化试剂,设计并合成出一系列基于硫叶立德骨架亲电三氟甲基化试剂,该类试剂低廉易得,性能优异。本论文主要从基于硫叶立德骨架亲电三氟甲基化试剂角度出发,研究了对硝基苯基三氟甲基硫叶立德试剂(Ylide Fluor)的反应性能。第一部分:我们发展了一个温和条件下可见光促进的含色氨酸的寡肽与Ylide Fluor试剂的三氟甲基化反应。初步的机理研究表明在反应过程中DBU与Ylide Fluor试剂之间形成了一个供体-给体复合物,在光照条件下,该复合物被激发后分子中的硫-碳键发生均裂生成三氟甲基自由基,该自由基进攻寡肽的色氨酸吲哚片段的2-位,生成相应的三氟甲基修饰的寡肽。第二部分:我们发展了铜催化(杂)芳基硼酸频哪醇酯与Ylide Fluor试剂的三氟甲基化反应,用于制备三氟甲基(杂)芳烃。该反应条件温和,能兼容多种官能团。杂芳基硼酸频哪醇酯也能以较高产率地进行三氟甲基化反应。同时,研究表明该方案能用于药物分子和OLED分子的三氟甲基化反应。

关键词： 杂环化合物   硫叶立德   环化反应   吲哚   二氢喹啉  

摘要： 含氮杂环化合物在有机化学中起着至关重要的作用。作为医药、农药、染料和材料的中间体,含氮杂环化合物的应用越来越广泛。近年来,利用廉价易得的原料,发展高效、绿色、便捷的杂环化合物合成方法仍然是一大挑战。本文报道了邻磺酰胺醛亚胺与不同类型的硫叶立德的环加成反应,便捷、高效的合成了两类不同含氮杂环化合物。主要的研究成果将分三章进行阐述。第一章主要总结了硫叶立德化学的相关研究工作。硫叶立德是一类相邻原子带有相反电荷的内盐,具有独特的亲核性。硫叶立德的反应活性受所连不同官能团的影响,其反应类型也变得多样化。硫叶立德作为一碳、二碳、三碳合成子可参与环化反应制备不同类型环状化合物。第二章主要介绍了邻磺酰胺醛亚胺与锍盐经[4+1]环化反应,制备2,3-二取代二氢吲哚衍生物。二氢吲哚衍生物经过简单处理得到吲哚衍生物。第三章主要描述了邻磺酰胺醛亚胺与烯丙基锍盐经环化反应,生成1,2-二氢喹啉衍生物。在最优条件下,拓展各种不同的底物,以中等的产率得到了一系列目标产物,并对反应机理进行探讨研究。

关键词： 异腈化合物   重氮化合物   氧硫叶立德   串联环化反应   含氮杂环  

摘要： 异腈化合物作为一类重要的有机合成子,广泛应用于有机、药物、生物化学中,是现代有机合成化学中不可替代的组成部分。重氮化合物及其类似物（氧硫叶立德）也是一类非常重要的有机合成中间体,在有机化学以及材料化学等领域扮演着极其重要的角色。因此,对异腈化合物、重氮化合物以及氧硫叶立德化合物在有机合成中的应用研究一直得到人们广泛关注。然而,在该研究领域中,基于异腈和重氮化合物的反应不仅相对较少,而且主要集中于以二者偶联生成的烯酮亚胺为关键中间体的各种转化反应以及二者间的[3+2]环加成反应。而关于异腈与氧硫叶立德化合物之间的反应尚未被实现。因此,开发异腈和重氮化合物之间的新型反应,尤其是实现异腈与氧硫叶立德的串联环化反应,发展新颖、高效的杂环化合物合成的新方法非常令人期待。本论文以发展异腈化合物在有机合成中的应用为基础,以研究异腈化合物与重氮化合物/氧硫叶立德多种新型反应为核心,重点研究了异腈化合物、α-重氮酮与酸酐的三组分反应、异腈化合物和β-羟基-α-重氮羰基化合物偶联反应、异腈化合物与氧硫叶立德的串联环化反应以及光诱导的邻烯基芳基异腈化合物与硫醚的自由基加成-环化反应。具体研究内容如下:1.以Zn（OAc）2为催化剂,实现了异腈化合物、α-重氮酮与酸酐的三组分串联环化反应。该反应通过连续的Wolff重排/亲核加成/分子内氮杂环化反应,一步构建两个C-C键、一个C-N键和一个C-O键,提供了从简单易得的底物构建多取代马来酰亚胺新颖有效的策略。该反应具有廉价易得的起始材料、三组分、一锅法、良好至高产量、广泛的底物范围和良好的官能团耐受性等优点。2.以银盐为催化剂,首次实现了异腈化合物与氧硫叶立德的串联环化反应,高效合成了一系列3-氨基呋喃或4-氨基喹啉衍生物。上述实验结果不仅开发了氧硫叶立德与异腈化合物的新反应,提供了一种新颖、高效地一步合成3-氨基呋喃和4-氨基喹啉的方法,而且为异腈化合物与氧硫叶立德反应在有机合成中的应用研究奠定了基础。3.在路易斯酸作用下,以β-羟基-α-重氮羰基化合物作为烯基重氮阳离子前体,异腈化合物作为碳亲核体,成功实现了异腈化合物对烯基重氮阳离子中间体的亲核加成反应。该反应从简单易得的底物一步高效地构建季碳中心,合成了传统方法难以合成的β-甲酰胺基-α-重氮酮或酯类化合物。在进一步的研究中,对过渡金属催化的β-甲酰胺基-α-重氮羰基化合物分子内环合-重排反应进行了研究,合成了亚甲基环己烷以及各种螺环β-内酰胺。在此基础上,在DBU作用下,实现了异腈化合物与β-羟基-α-重氮羰基化合物的串联环化反应,制备了一系列多取代吡咯衍生物。该系列研究成果不仅开发了异腈和重氮化合物的新型反应类型,而且为β-羟基-α-重氮羰基化合物作为烯基重氮阳离子中间体在合成中的应用提供了新思路。4.在可见光照射条件下,以Ru（2,2-bpy）3PF6为光敏剂,实现了邻烯基芳基异腈化合物与硫醚的自由基加成/环化反应,制备了一系列2-硫代喹啉衍生物。在此基础上,以含有硫醚结构的氨基酸为起始原料,实现了其在可见光照射条件下的α-C（sp3）-H活化反应,构建了含有硫醚氨基酸结构的喹啉衍生物。鉴于硫醚、氨基酸以及喹啉结构在生物化学、药物化学中的重要性,该反应为具有生物活性、药物活性的硫醚氨基酸的后期修饰提供了可能。该系列研究成果不仅提供了合成硫基取代的和硫醚氨基酸取代的喹啉的新方法,还为异腈参与的光催化反应合成含氮杂环化合物的进一步应用奠定了基础。

关键词： 羧甲基酮   硫叶立德   高通量实验   预测模型   PLpro/3CLpro酶活性  

摘要： 羧甲基酮是一类重要的有机结构骨架,特别是含杂环的羧甲基酮结构广泛地存在于天然产物、药物分子以及活性化合物中。制备羧甲基酮的传统方式是通过酮与羧酸或者醇类化合物的氧化偶联反应实现的。但是,这些方法均存在反应条件苛刻(需要大量氧化剂)、后处理困难、杂环羧甲基酮产率低等缺陷。目前,过渡金属催化重氮化合物与羧酸的O–H键插入反应作为一种高效构筑羧甲基酮策略,引起了化学工作者广泛的关注。但是,由于重氮化合物不稳定、有毒以及具有潜在爆炸危险,加上重氮化合物的制备困难限制了其应用,所以用硫叶立德作为重氮试剂的替代试剂是一个很好的解决方法。随着人工智能(Artificial Intelligence,AI)和化学信息学的不断的报道发展,机器学习已经逐渐发展成一种有效的工具用来预测有机反应的选择性和产率。利用这种工具,可以实现对部分未知底物的产率预测。本文以3-吲哚乙酸和苯甲酰基硫叶立德为模型底物,通过高通量实验(High Throughput Experimentation,HTE)平台对催化剂、配体、溶剂、温度等反应影响因素进行了筛选,实现了亚砜硫叶立德与羧酸进行选择性O–H键插入合成羧甲基酮反应。并通过得到的最佳反应条件,考察了含有不同官能团取代基的杂环羧酸。为了深度探索该反应羧酸的底物范围,利用高通量实验收集到大量的标准化反应数据。以反应数据作为学习样本,通过机器学习的方式,实现了亚砜硫叶立德与羧酸进行选择性O–H键插入合成羧甲基酮反应的产率预测。具体研究结果如下:1)开发了一种铱催化的羧酸与亚砜硫叶立德的选择性O–H键插入反应,对于含有不同官能团取代基的杂环羧酸(吲哚、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并噻吩等)均能得到期望的目标产物。而且,未保护的羟基和氨基取代的杂环也能很顺利反应,以中等之上收率得到相应的目标产物。更值得注意的是,酚羟基、伯醇、仲胺、烯烃、炔烃取代的芳基或烷基羧酸以及各种复杂的生物活性羧酸也能很好的反应。此外,双取代的亚砜硫叶立德也是很好的底物。最后对所有合成的化合物均作了PLpro/3CLpro酶活性测试。2)利用高通量实验平台快速获得标准化的反应数据集,并建立了一个基于深度学习的产率预测模型(Pan Gu Fine-tuned模型),该模型能够预测各种未出现底物的反应产率,并探索该化学反应的反应空间。

关键词： 亚砜亚胺   羰基硫叶立德   硫代磺酸酯   亲电硫化反应   1,1-双官能团化反应  

摘要： 有机硫化物,特别是硫醚以及亚砜亚胺类化合物,因其特殊的结构,不仅是有机合成的重要中间体,还被广泛应用于农药、医药和材料等领域。作为一种用于构建有机硫化物的新型硫化试剂,硫代磺酸酯既可作烃硫化试剂,也可作砜基化试剂,具有独特性。并且,跟传统的硫醇、二硫醚、磺酰氯等硫化试剂相比,硫代磺酸酯具有无臭、活性高、稳定性好等特点,因此,近些年来,硫代磺酸酯受到化学家的广泛关注。目前已有文献报道:在过渡金属催化、加热、可见光诱导等条件下,硫代磺酸酯与烯烃、炔烃、卤代烃、醛酮和重氮化合物发生亲电硫化反应,用于合成各种硫醚产物。但是,文献报道的反应物种类还可以有更大的拓展,例如,未见有硫代磺酸酯与亚砜亚胺的反应报道。此外,亚砜亚胺是被忽视但重要的药效团,近些年已经发现多种亚砜亚胺类的药物。因此,开发硫代磺酸酯与亚砜亚胺的N-烃硫化反应具有潜在用途。 另一方面,作为一种稳定、易制得、高效的1,1'-偶极化合物,羰基硫叶立德常与带有缺电子官能团的化合物进行[n+1]环化反应,合成了环丙烷、环氧烷、噻吩、吲哚等化合物。相对于众多文献报道的环化反应而言,极少有羰基硫叶立德发生1,1-双官能团化反应的报道。并且,硫代磺酸酯通常只作为烃硫化亲电试剂,或者砜基化亲核试剂参与反应,导致有一半片段被浪费,原子利用率低。若能开发新型的羰基硫叶立德1,1-双官能团化反应,能够把整个硫代磺酸酯都转化为产物,那将极大提高反应的原子经济性,也可以拓宽羰基硫叶立德的研究领域。 基于以上前提,本论文主要进行了以下两部分研究内容: （1）发现以氢化钠为碱可以实现无金属催化亚砜亚胺与硫代磺酸酯的N-烃硫化反应。在四氢呋喃为溶液,氢化钠为碱,30 ~oC下反应4小时的最优条件下,各种亚砜亚胺与硫代磺酸酯以59-95%的产率合成了24种N-烃硫基亚砜亚胺类产物。该反应可能的机理是,强碱氢化钠把亚砜亚胺转化为负离子亲核试剂,对硫代磺酸酯的正电性烃硫基发生亲核取代反应,通过构建新的N-S键,生成N-烃硫基亚砜亚胺类产物。该反应具有不需要使用过渡金属催化剂、不需要加热、条件温和,底物官能团耐受性强,烷基、芳基以及杂环类的亚砜亚胺都能顺利进行反应的优点,并通过克级试验验证了该方法放大制备的可能性。 （2）发现在碳酸钠促进下羰基硫叶立德与硫代磺酸酯的1,1-双官能团化反应。在乙腈为溶液,碳酸钠为碱,80 ~oC反应4小时的最优条件下,各种由羰基锍盐原位生成的羰基硫叶立德与硫代磺酸酯以35-91%的产率合成了28种烷基、芳基以及杂芳基的β-酮硫代砜类产物。该反应可能的机理是,在碳酸钠的作用下,碳基硫叶立德的碳负离子首先对硫代磺酸酯的正电性烃硫基部分发生亲核取代反应,生成一个离子对中间体,之后伴随着在离子对中砜基阴离子对另一部分阳离子的迅速亲核攻击,完成在一个碳上构建两个C-S键,生成β-酮硫代砜类化合物。该反应只需要以碳酸钠来驱动,实现硫代磺酸酯片段全部进入产物之中,具有底物适用范围广,硫代磺酸酯原子利用率高等特点。 本论文以无机碱为促进剂,以硫代磺酸酯、羰基锍盐和亚砜亚胺为主要原料,开发了亚砜亚胺的N-烃硫化反应和羰基硫叶立德的1,1-双官能团化反应,为N-烃硫基亚砜亚胺和β-酮硫代砜类化合物的合成提供了一种温和、简便、高效的新方法。

关键词： 1,2-氮氧杂环丁烷   三氟甲基取代硫叶立德   芳基硼酸   烯胺酮  

摘要： 三元、四元环状化合物由于其特殊的化学结构和较大的环张力,往往表现出较高的反应活性以及独特的反应性,被广泛用于环加成和金属催化的偶联反应中。其中,1,2-氮氧杂环丁烷是一类结构独特的四元环状化合物,在一个紧凑的四元环内包含两个相邻的氮和氧原子,其环张力甚至高于1,2-氮氧杂环丙烷,在有机合成中表现出较大的应用前景。然而,和广泛研究的其它三元、四元环状化合物相比,1,2-氮氧杂环丁烷参与的化学合成报道较少,目前只有零星的几篇文章报道。在本论文第一部分研究内容中,我们首先实现了铜催化芳基硼酸与1,2-氮氧杂环丁烷交叉偶联反应,合成了一系列胺甲基化产物。该反应具有催化剂廉价易得,反应条件温和,底物范围宽广等优点。值得一提的是,该反应可以用于具有生物活性羧酸的后期修饰,高效合成一些具有潜在活性的酰胺类化合物。机理研究表明:该反应经过铜催化芳基硼酸对醛亚胺中间体的加成机制。 将三氟甲基引入生物活性分子中可以有效提高化合物的极性,偶极矩,稳定性和亲酯性。因此,发展新的三氟甲基化试剂和合成方法用于含三氟甲基化合物的构建,对合成化学和药物化学都具有重要研究意义。近年来,三氟甲基取代硫叶立德作为一类新的三氟甲基化试剂,被广泛应用于各种含三氟甲基杂环化合物的构建,在医药,农药和新型材料等领域有着潜在的应用价值。进一步发展新的反应、拓展三氟甲基取代硫叶立德在有机合成中的应用具有重要的研究意义。在本论文第二部分研究内容中,我们探讨了铑催化烯胺酮与三氟甲基取代硫叶立德偶联串联环化反应,得到了一系列重要含三氟甲基异喹啉酮骨架的化合物。

关键词： 不对称催化   金属中心手性配合物   [4+2]环化   对醌亚甲基衍生物   环丙烷化   硫叶立德  

摘要： 手性环骨架广泛存在许多天然产物和药物分子的核心结构之中,而不对称环化反应一直是有机化学中构建多元环系的一种重要方法,它有助于高效地合成具有特定立体构型的环骨架分子,因此其研究对于开发新的有机合成方法具有重要的意义。本文主要以金属铑的八面体手性金属配合物作为手性催化剂,进行了不对称环化反应的应用研究。论文第一章的绪论部分主要综述了金属中心手性配合物的发展概况,其作为不对称手性催化剂时的优势和其作为手性Lewis酸催化剂时的反应机理,以及其应用的不同类型的不对称催化反应。论文的第二章研究了由手性金属铑配合物催化的α,β-不饱和2-酰基咪唑与邻羟基苯基取代的对醌亚甲基衍生物(p-QMs)的不对称[4+2]环化反应,以高产率(高达97%)和良好的立体选择性(高达>20:1 dr,>99%ee)获得了具有三个连续立体中心的色满衍生物。该反应首次使用手性路易斯酸作为催化剂,实现了邻羟基苯基取代的p-QMs的不对称[4+2]环化反应,进一步丰富了p-QMs衍生物的不对称反应,也为构建手性色满骨架提供了一种有用的方法。论文的第三章研究了由手性金属铑配合物催化的α,β-不饱2-酰基咪唑与硫鎓叶立德的不对称环丙烷化。以高产率(高达98%)和良好的立体选择性(高达>20:1dr,>99%ee)获得了具有三个连续立体中心的手性环丙烷衍生物。值得一提的是,手性催化剂用量低至0.1 mol%仍然可以实现放大反应。上述实验的反应产物均取得了很高的收率和非常好的立体选择性。由此可见,金属中心手性配合物在不对称环化反应中展现出了良好的应用前景,因此,我们希望可用此类催化剂尝试更多新的环化反应研究。论文的第四章是文献综述部分,介绍了近年来基于p-QMs的不对称环化反应的国内外研究现状,在此仅作本文第二章节的课题研究材料补充之用。

关键词： 氟烷基化试剂   制备工艺   硫叶立德骨架   自由基   亲电氟烷基化反应  

摘要： 如何高效、温和地向有机分子中引入具有独特性质的含氟基团在有机氟化学领域中一直是一个热点问题。本课题组先后完成了多个基于硫叶立德骨架的氟烷基化试剂的创制和反应性研究，包含三氟甲基化试剂、二氟甲基试剂、一氟甲基化试剂等。以上试剂的开发为向有机分子中引入氟烷基提供了新方法。本论文旨在进一步完善本课题组发展的基于硫叶立德骨架的氟烷基化试剂体系，主要围绕基于硫叶立德骨架的卤代氟烷基化试剂的创制及反应研究展开，研究可以分为以下两个部分:　　第一部分:基于硫叶立德骨架的溴二氟甲基化试剂的反应研究。本课题组已发展的硝基取代的基于硫叶立德骨架的溴二氟甲基化试剂，存在反应类型局限、底物适用性窄等问题，为拓宽该试剂的实用性，对其反应性进行更加深入的研究。我们以该试剂作为溴二氟甲基源，在蓝光照射下产生溴二氟甲基自由基，在没有光催化剂参与的条件下能够以13-80％的收率实现咖啡因衍生物的溴二氟甲基化反应。　　第二部分:基于硫叶立德骨架的亲电氯二氟甲基化试剂的制备及反应研究。在之前工作的基础上，我们以硝基取代的氯二氟甲基硫醚和重氮丙二酸二甲酯为原料，在Rh2（esp）2催化下，成功制备了基于硫叶立德骨架的氯二氟甲基化试剂，相较于溴二氟甲基硫叶立德试剂，该试剂更加稳定，可以作为自由基前体试剂，在蓝光照射下能够以53-84％的收率实现乙酰氧基苯乙烯类底物的氯二氟甲基化反应;同时，也可以作为亲电氯二氟甲基化试剂，温和高效地实现β-酮酸酯的氯二氟甲基化，反应产率可达到47-98％。