关键词： 丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂   丙型肝炎病毒NS5A蛋白抑制剂   野生型与突变型蛋白抑制剂   定量构效关系模型   机器学习  

摘要： 丙型肝炎由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起。HCV感染者有很高的风险发展为严重肝病,包括肝硬化和肝纤维化等,而这些严重肝病通常会导致肝细胞癌。据世界卫生组织统计,全球的HCV感染者超过7000万人,且每年在以125万人的数量增加。目前还没有有效对抗HCV的疫苗,且近年来HCV的多基因型与多突变型,使得HCV感染的治疗愈加困难。本论文主要采用计算机辅助药物设计的研究方法,以丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶和NS5A蛋白这两个成药靶点为研究重点,利用化学信息学和机器学习的方法进行抑制剂的活性预测和抑制剂的虚拟筛选研究,利用分子动力学模拟方法进行抑制剂对突变型蛋白的耐药性机理研究,取得了较好的预测效果。此外,利用化学信息学和机器学习的方法对抗炎靶标环氧合酶-2建立了生物活性高低分类模型,取得了较好的分类效果。论文主要研究内容为:(1)使用多元线性回归、支持向量机和随机森林算法构建了 HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的定量构效关系模型。收集512个抑制剂及生物活性IC50值构建数据集,计算每个分子的CORINA全局描述符和二维自相关描述符,使用多元线性回归(MLR)、支持向量机(SVM)和随机森林(RF)三种机器学习方法建立模型。最优SVM模型ModelD4对测试集的预测决定系数(r2)为0.843、标准误差(SEE)为0.647;最优RF模型ModelC6对测试集的预测r2为0.847、SEE为0.635。对两个最优模型的应用域分析,得知其对训练集和测试集抑制剂的覆盖率均大于97%,说明模型的预测结果可信。此后,将数据集拆分成非大环抑制剂子数据集和大环抑制剂子数据集,使用相同的流程基于子数据集建立模型。结果显示出所有的子模型的预测效果均优于总模型。最终得到两组模型可作为有力的虚拟筛选工具:即SVM总模型ModelD4、非大环抑制剂子模型ModelLB2和大环抑制剂子模型ModelMD2;RF总模型ModelC6、非大环抑制剂子模型ModelLB3和大环抑制剂子模型ModelMD3。通过对模型所用分子描述符的分析,我们得知π原子电荷、孤对电子的原子电负性是较为重要的理化性质,可旋转键个数是连接非大环抑制剂和大环抑制剂之间的桥梁。(2)使用定量构效关系模型方法和三维形状与静电相似性比对方法进行了 HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的虚拟筛选。筛选了 Specs数据库和ChemDiv数据库,两数据库总计超过1 81万个小分子。使用两种方法平行对数据库进行虚拟筛选,第一种方法是使用定量构效关系模型预测的方法,通过之前建立的三个SVM模型对数据库中所有分子的生物活性IC50值进行预测,最终得到367个平均预测活性IC50低于100 nM的非大环分子;第二种方法是基于配体化合物的三维形状与静电相似性比对的方法,将上市药物对应的晶体结构中的配体构象作为模版分子构象,找出数据库中与模版分子构象在三维形状、化学基团和静电相似性之和较高的分子,最终得到相似性指数高于1.2的119个非大环分子和22个大环分子。两种筛选方法共筛选得到508个分子。随后,对这508个分子的进行结构聚类,仅保留每个聚类中心预测活性最高的85个分子。通过手动分类,将85个分子根据它们的分子骨架划分为13类,保留了每类骨架中预测活性最高的分子作为候选分子。最后,通过分子对接、分子动力学模拟、结合自由能计算和结合模式分析,进一步对虚拟筛选结果进行验证,得到3个可以与NS3/4A蛋白酶具有较强相互作用的候选分子,它们可用于进一步研究。(3)使用比较分子力场分析(CoMFA)方法和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法构建了 HCVNS5A蛋白吲哚四环类抑制剂对野生型与突变型蛋白活性的三维定量构效关系模型。收集了 196个吲哚四环类抑制剂以及它们的三组生物活性,即野生型GT-1a、突变型GT-1a Y93H和突变型GT-1a L31V的EC90值构成三组数据集。使用OMEGA程序对每个抑制剂生成了 600个构象,并使用ROCS进行分子叠合。使用CoMFA和CoMSIA方法分别建立模型。在建模过程中,我们定义了四个参数选择规则和一个过训练评价公式来选择最佳参数。对于三组数据集GT-1a、GT-1a Y93H和GT-1a L31V,最优模型的测试集预测决定系数(r2)分别为0.682、0.779 和 0.782,标准误差(SEE)分别为 0.418、0.608和0.560。通过对最优模型的等势图分析,总结出在药物艾尔巴韦(elbasvir)分子Z基团对位引入一个相对较小、非负电、疏水、无氢键受体的基团,将Z基团的苯环替换为杂环,在四环核心基团上引入体积较小的吸电子取代基,在缬氨酸的异丙基中引入氢键受体且不要替换为体积过大的基团,在脯氨酸中引入疏水性基团且不要引入氢键受体和负电基团可以同时提高

摘要： The large-scale, high-dimensional, and sparse single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data have raised great challenges in the pipeline of data analysis. A large number of statistical and machine learning methods have been developed to analyze scRNA-seq data and answer related scientific questions. Although different methods claim advantages in certain circumstances, it is difficult for users to select appropriate methods for their analysis tasks. Benchmark studies aim to provide recommendations for method selection based on an objective, accurate, and comprehensive comparison among cutting-edge methods. They can also offer suggestions for further methodological development through massive evaluations conducted on real data. In Chapter 2, we conduct the first, systematic benchmark study of nine cutting-edge computational doublet-detection methods. In scRNA-seq, doublets form when two cells are encapsulated into one reaction volume by chance. The existence of doublets, which appear as but are not real cells, is a key confounder in scRNA-seq data analysis. Computational methods have been developed to detect doublets in scRNA-seq data; however, the scRNA-seq field lacks a comprehensive benchmarking of these methods, making it difficult for researchers to choose an appropriate method for their specific analysis needs. Our benchmark study compares doublet-detection methods in terms of their detection accuracy under various experimental settings, impacts on downstream analyses, and computational efficiency. Our results show that existing methods exhibited diverse performance and distinct advantages in different aspects. In Chapter 3, we develop an R package DoubletCollection to integrate the installation and execution of different doublet-detection methods. Traditional benchmark studies can be quickly out-of-date due to their static design and the rapid growth of available methods. DoubletCollection addresses this issue in benchmarking doublet-detection methods for scRNA-s

关键词： 机器学习   股价预测   沪深300指数   Lasso  

摘要： 我国资本市场经历了三十多年的发展,股票投资在人们的日常生活中扮演着越来越重要角色,股票市场直接关系到金融市场的稳定和经济的健康持续发展。在金融投资领域,随着人工智能领域机器学习的兴起,大量学者使用机器学习的方法研究市场变化、行业走势、预测股票价格,以此实现对股票投资的指导。但机器学习范围面广,所涉及的算法也较多,不同方法之间是否存在显著差异,使用不同的方法来预测股票价格,是否会得到不同的效果,本文使用实证研究的方法并结合实盘回测来比较不同的机器学习算法预测效果,为后续使用者提供机器学习算法的选择依据。文章选取沪深300指数2005年1月1日到2020年12月31日近15年的日度数据,选取开盘价(Open)、收盘价(Close)、最高价(High)、最低价(Low)、成交量(Volume)、成交金额(Amount)、振幅(Amplitude)和涨跌幅(Change)作为特征,利用最小二乘回归模型、Lasso回归模型、Ridge回归模型、决策树模型、随机森林、GBDT梯度提升算法、BP神经网络七种不同的机器学习算法模型,对训练集数据进行拟合,使用测试集数据拟合图及不同评价指标对模型算法预测精度进行评估。最后利用不同机器学习模型的预测结果,确定买卖信号构建择时量化策略,选择聚宽量化交易平台,确定回测区间为2018年6月1日至2020年12月31日进行实盘回测,比较不同模型预测效果。结果表明选取的七个模型在实盘策略构建中,均获得超过基准收益的表现,其中Lasso回归模型在回测区间内超额收益达到27.14%,回测效果最好。在机器学习多模型比较和金融时序预测问题上,该文章具有一定的现实意义,可为相关研究者提供参考借鉴。

关键词： 分子对接构象一致性   机器学习   突变亨廷顿蛋白   分子胶水   虚拟筛选  

摘要： 虚拟筛选是药物发现的常用技术手段,其通过利用计算机方法对打分排名靠前的化合物进行测试而不需要对化合物库中所有化合物进行测试,显著加快先导化合物的发现。然而,随着可探索的化学空间的逐渐扩大(目前约为1063),即使可通过虚拟筛选方法获得打分排名前0.1%到2.5%的小分子进行下一步实验验证,但保留的化合物数据库规模仍十分庞大。因此,优化虚拟筛选评价方法具有重要的科学意义和应用价值。分子对接构象一致性是指通过使用不同分子对接程序进行虚拟筛选,对打分排名均靠前化合物的结合构象进行RMSD计算,若不同分子对接程序输出化合物结合构象间的RMSD小于某阈值(如2 A),则认为该化合物具有一致性对接构象,是否具有该一致性构象可作为虚拟筛选新的评价方法,有助于缩小数据集的大小,降低假阳性,同时使活性化合物的富集能力增强,然而,此过程需要消耗大量计算机资源。因此,本文提出将机器学习方法应用于分子对接构象一致性研究,以期快速有效进行虚拟筛选。本文第一部分使用机器学习方法预测化合物是否具有一致性对接构象。首先对多个程序的复原实验结构能力以及具有分子对接一致性构象复原实验能力进行评估。然后通过多方面的选择,选择通过Vina和rDock对接程序的结果构象获得分子对接构象一致性数据集;接着构建预测分子对接构象一致性的预测模型,通过预测模型在外部测试集上的正确率、敏感度和AUC等指标评价模型性能,最后得到前馈神经网络模型有良好的预测能力,AUC值最高为0.806,准确率可达0.816。模型对靶标体系具有选择性,在激酶体系中表现相对较好,可在模型的泛化能力上加以探索。本文第二部分通过分子对接、同源建模以及分子动力学模拟等方法预测了 mHTT/分子胶水/LC3三元复合物的相互作用模式。突变亨廷顿蛋白(mHTT)的聚集会导致亨廷顿疾病,因此,mHTT的清除对于亨廷顿病的治疗十分关键。LC3为细胞自噬相关蛋白,可以参与自噬过程并降解mHTT。最新的研究表明,小分子“胶水”可将LC3与mHTT“粘合”,加速mHTT的清除。本文通过计算机模拟发现,小分子“胶水”通过分别与mHTTN17结构域的PHE11处口袋和LC3的HP2 口袋结合从而“粘合”两个蛋白。本章研究结果为后续新型高效小分子粘合剂的筛选与优化提供了较合理的三维结构模型。

关键词： 复杂不均衡数据   过采样技术   分类   机械系统关键零部件   状态监测与状态预测  

摘要： 轴承、刀具等作为机械系统的关键零部件,长期处于高负荷、高强度的状态下运行,很容易发生各类故障或不可逆的磨损,常会导致灾难性事故或造成巨大经济损失,因此,对轴承、刀具等关键零部件进行预测性维护是企业运维的焦点,也是学界研究的热点。目前,数据驱动的机械系统关键零部件预测性维护研究大多是基于均衡数的,然而,机械系统预测性维护监测、预测模型的建立是典型的不均衡数据分类、回归过程。且工业监测数据中的噪声、类内类间不均衡、多类不均衡以及时间序列数据不均衡等复杂不均衡问题给机械系统关键零部件的分类、回归建模带来了巨大的挑战,这是因为标准分类器在不均衡数据面前是容易失效的。为此,本文以过采样算法为基础,分别针对有限样本下的噪声问题、类内类间不均衡问题、多类不均衡问题以及时间序列数据不均衡问题,提出新的处理算法,并集成关键零部件状态监测、状态预测框架,且开发预测性维护原型系统。本文的主要研究内容如下:1)针对数据有限且含噪不均衡问题,提出一种免疫噪声的多数类加权少数类过采样技术(noise-immunity majority weighted minority oversampling technique,NI-MW-MOTE)。该算法首先综合考虑欧氏距离、近邻域密度为基于k-NN法的“疑似”噪声为真噪声的概率进行排序;然后,通过迭代以及错分误差自适应地选取最佳噪声处理策略;最后,将AHC(aggregative hierarchical clustering)聚类算法与改进MWMOTE过采样技术相结合来处理不均衡数据。为了验证NI-MWMOTE的有效性与优越性,将其与LS-SVM(least squares support vector machine)分类器相结合来实现数据有限且含噪不均衡场景下的轴承、刀具的状态监测。公开数据集以及自采数据的实验结果表明:NI-MWMOTE在2类关键零部件状态监测中的准确率分别平均高达95.61%与95.96%,比采样前分别提升9.47%与25.19%,均衡效果显著强于SMOTE、MWMOTE等算法。2)针对数据有限且类内类间不均衡同在问题,提出一种改进的自适应半监督加权过采样技术(improving adaptive semi-unsupervised weighted oversampling,IA-SUWO)。该算法首先使用半监督分层聚类方法以迭代方式对少数类实例进行集群分割;然后,通过分类复杂度和交叉验证来自适应确定每个少数类子集群的采样大小;最后,综合考虑平均欧式距离以及最小二乘支持数值谱来为难以学习的少数类边界样本赋予权重,并基于这些权重,使用基于k*INN(k*information nearest neighbors)的方法来合成更广泛有用的新实例。为了验证IA-SUWO的有效性与优越性,将其与LS-SVM分类器相结合来实现数据有限且类内类间同在不均衡场景下的轴承、刀具的状态监测。公开数据集以及自采数据的实验结果表明:IA-SUWO在2类关键零部件状态监测中的准确率分别平均高达95.62%与94.80%,比采样前分别提升15.37%与9.47%,均衡效果显著强于SMOTE、MWMOTE、A-SUWO等算法。3)针对数据有限且多类不均衡问题,提出一种基于样本特性的过采样技术(sample-characteristic oversampling technique,SCOTE),其利用“One-vs-All”策略将多类不均衡问题转换为二类不均衡问题。首先,在每个子问题中,该算法使用k-NN法滤出噪声;紧接着,依据最小二乘支持数值普对少数类样本进行重要性排序;然后,基于该重要性排序,采用基于k*INN的新方法合成更广泛有用的样本以均衡数据集;最后,当所有的二类子问题都得到解决时便成功地解决了多类不均衡问题。为了验证SCOTE算法的有效性与优越性,将其与Multi-class LS-SVM分类器相结合来实现数据有限且多类不均衡场景下的轴承、刀具的状态监测。公开数据集以及自采数据的实验结果表明:SCOTE在2类关键零部件状态监测中的采样均衡效果显著强于SMOTE、MWMOTE、A-SUWO等采样算法以及SAMME、Fuzzy Imb ECOC、Im ECOC等适用于多类不均衡分类监测的集成算法。4)针对图片数据有限且多类不均衡问题以及数据有限且时间序列不均衡问题,提出一种可变合成样本数的SCOTE过采样技术(improved sample-characteristic over-sampling technique,ISCOTE),即,通过引入缩放因子(S)来调节每个类别中需要合成的样本数,以使分类、回归模型得到最大信息量的同时,不会发生过拟合现象。为了验证ISCOTE算法的有效性与优越性,分别将其嵌

关键词： 天线阵优化   机器学习   深度神经网络   道尔夫-切比雪夫综合   天线阵分析与综合  

摘要： 天线作为无线通信系统的组成部分,一直承担着收发电磁波的重要责任。现如今,随着通信需求的不断提高,天线阵的出现和设计也越来越精细复杂。对于庞大且复杂的天线阵结构,优化设计研究所耗费的计算资源如计算时间、内存消耗等也随之增大。本文旨在利用机器学习能够拟合复杂非线性函数的同时计算耗时还低的优势,将天线阵优化设计与机器学习相结合,降低传统天线优化设计的成本。本文的主要研究工作为将机器学习方法应用于天线阵优化设计,主要分成两个方面:第一个的主要内容是天线阵分析与机器学习相结合的算法,本文通过设计深度神经网络(Deep Neural Network,DNN)结构实现天线阵分析,完成训练的DNN模型可以实时预测天线阵的辐射场分布,预测结果与理论结果吻合良好。本文所采用的方法与传统算法相比,计算速度具有明显的提升。第二个的主要内容是道尔夫-切比雪夫综合与机器学习相结合的算法,本文通过设计DNN结构实现道尔夫-切比雪夫综合法,完成训练的DNN模型可以根据天线设计指标实时预测出满足要求的电流分布,由此得到的方向图结果与理论结果吻合良好。本文最后还对训练神经网络过程中超参数的初始化问题进行了研究,给出了本文所设计DNN模型其超参数初始化的优化思路与方案。本文的具体工作如下:首先,本文介绍了天线阵分析与综合的基本理论,介绍了机器学习的发展现状及其优势特点,详细说明了目前国内外有关天线阵优化与机器学习相结合的研究情况,为本文的研究工作提供了理论基础。接着,针对天线阵分析,本文分别设计了与直线阵分析、平面阵分析相结合的DNN结构,分析了训练过程、训练结果以及适用性。仿真表明:完成训练的DNN模型可以实现天线阵分析,预测结果的准确率在90%以上,相对传统算法,本文算法所需的计算时间明显降低,这有效的论证了本文所设计DNN结构与天线阵分析相结合的可行性。然后,针对道尔夫-切比雪夫综合,本文分别设计了与切比雪夫直线阵综合、切比雪夫平面阵综合相结合的DNN结构,分析了训练过程、训练结果以及适用性,得到了性能良好的DNN设计方案。仿真表明:完成训练的DNN模型可以实现道尔夫-切比雪夫综合法,预测结果的准确率在90%以上,有效的论证了本文所设计DNN与道尔夫-切比雪夫综合相结合的可行性。学习率、隐藏层神经元数、隐藏层层数和迭代次数是DNN训练过程中四个主要的超参数,它们的初始化对DNN的性能有着至关重要的影响。为了进一步提高本文所设计的DNN结构性能,本文接着通过训练一个较为复杂的切比雪夫直线阵综合模型,给出了四个超参数初始化的优化思路与方案,并对它们进行仿真计算,获得了良好的训练效果,有效的提高了原有DNN结构的性能。最后,本文总结上述研究内容,说明了天线阵优化设计与机器学习相结合的可行性,为天线阵优化设计提供了参考。

关键词： 隐私保护   机器学习   生成对抗网络   变分自编码器   联邦学习算法  

摘要： 随着人工智能，机器学习，深度学习在人们生活中的广泛应用，人们生活的各个方面几乎无时不刻不在从机器学习中获利。机器学习正在改变着人们的生活方式。然而随着机器学习在越来越多的领域内深入，在海量的数据上进行学习，用户的隐私信息也被收集，利用和分析，用户的隐私安全受到严重威胁。因此研究隐私保护机器算法非常重要。然而在已有的隐私保护机器学习算法中，利用全同态加密，安全多方计算，可信硬件等实现的算法很多都存在复杂低效的问题，以牺牲效率和精确性来实现隐私保护。针对目前已有研究中的问题和缺陷，本文在机器学习的三个方面设计隐私保护机器学习算法。　　(1)首先，以生成对抗网络的区分器损失函数为目标，应用差分隐私，实现差分隐私生成对抗网络，避免生成对抗网络模型将数据中的隐私特征编码到模型参数中，或者反映到生成的数据上。本算法不需要修改Tensorflow核心函数，不会明显拖慢生成对抗网络的训练时间，较在参数更新梯度上应用差分隐私的方法在训练效率上有极大的提高。　　(2)本文将机器学习中的变分自编码器引入到加密算法中，将加密算法夹在变分自编码器中，使得解密解码的结果不再是原始的明文，而是生成的新的数据。这种生成加密算法不仅提供了加解密功能，还实现了隐私保护，同时因为变分自编码器的编码结果大小远小于输入的数据，因此生成加密算法还能缓解加密算法的密文扩展问题。　　(3)本文设计了能够适用于不同局部模型类型和结构的联邦学习算法。通过将局部个体在其私有数据集上训练得到的知识传递到全局模型中。设计了安全的全局生成器聚合算法和全局模型聚合算法。　　本文对设计的算法进行了实现，并在现实生活中的真实数据集上进行了测试，测试结果显示，本文设计的算法在实用性，效率和精确性上都表现出了明显的优势，在多方面较已有算法都有所提高。

关键词： 航班延误预测   机器学习   CART决策树   随机森林  

摘要： 随着我国航空运输业的快速发展,航班延误问题日益凸显,进而产生了巨大的经济损失,对航班延误实现精准的预测成为当务之急。本文提出分类回归决策树（Classification And Regression Trees,CART）与随机森林模型相结合的模型预测航班延误情况。旨在通过机器学习算法模型对数据的挖掘,得出较为精确的预测结果,为相关民航单位的协调决策提供参考,论文的主要研究内容如下:首先,对航班数据进行了说明及预处理,详细说明了数据来源,数据量及数据的信息,然后利用主成分分析法对数据预处理,对数据进行了特征抓取,就航班延误的特点对额外特征进行提取,以及特征处理及独热编码。其次,基于CART决策树与随机森林模型构建航班延误预测模型,详细对模型的数学原理做了说明,并且阐述了CART决策树最优特征的寻找原理,给出了CART回归树算法建立的具体流程及决策树输出的结果。并就模型的训练做了介绍,最后对模型的评估做了解释,提出评估指标及方法。关键点在于将本文构建的模型与Logistic回归算法、KNN回归算法和单颗决策树模型进行比对,分析了模型之间的绝对误差与相对误差,并根据评估指标使用交叉验证的方法得出各模型的平均绝对误差MAE与拟合优度R。最后,基于模型的结果进行调优改进,选取需要调优的参数与调优的方法,主要是就模型的剪枝问题做了详细的分析,航班延误预测的优化也主要是在决策树的剪枝。优化后模型的MAE为9.325,R为0.87。

关键词： 机器学习   马铁菊头蝠   激进叫声   胁迫叫声   句法结构  

摘要： 对动物声学交流系统的比较研究,有助于揭示人类语言的起源与进化过程,而阐明动物交流叫声中句法结构与功能是其中的关键环节。在依靠声信号交流的动物中,一些物种能够依据一定的句法规则,将有限的叫声音节组合出无限丰富的内容。在动物的多种社会交流背景中,激进背景和胁迫背景对于动物之间的资源竞争、社会等级的确立以及生存等方面是至关重要的。然而,目前对动物在激进背景和胁迫背景下交流叫声的句法结构及功能仍不清楚,并且缺乏对大规模的动物交流叫声序列数据进行批量处理和自动定量判别的研究方法。因此,本论文选择交流叫声复杂多样的马铁菊头蝠(Rhinolophus ferrumequinum)为研究对象,明确激进背景和胁迫背景下马铁菊头蝠交流叫声的句法结构与功能,并探究多种机器学习方法在动物交流叫声研究中的应用。针对动物声学研究中普遍遇到的叫声重叠问题,本论文基于深度神经网络中的语音分离技术,构建双向长短时记忆网络模型(BLSTMs),分离蝙蝠重叠的回声定位脉冲和交流叫声。同时,针对不同的叫声重叠方式,选取三种恒频型蝙蝠:马铁菊头蝠、大蹄蝠(Hipposideros armiger)和菲菊头蝠(Rhinolophus pusillus)及三种调频型蝙蝠:东方蝙蝠(Vespertilio sinensis)、南蝠(Ia io)、大趾鼠耳蝠(Myotis macrodactylus),测量7种音节参数,比较模型分离得到的叫声与原始叫声之间的差异,验证BLSTMs模型的叫声分离能力以及在不同物种中的通用性。研究发现,BLSTMs模型能够在不影响叫声质量的前提下,将每一种蝙蝠的回声定位叫声和交流叫声成功分离开。并且,对分离得到的6种蝙蝠回声定位脉冲进行聚类分析,正确分类指数(Corrected rand index)达到82.79%,表明经模型分离得到的叫声可以用于声学分析。对于大规模的马铁菊头蝠交流叫声序列数据,本论文使用PHP和Java Script编程语言、HTML标记语言和层叠样式表(CSS)及My SQL数据库,开发交流叫声序列结构分析程序,并使用该程序分析马铁菊头蝠激进背景下的交流叫声句法结构。研究发现,在激进背景下,马铁菊头蝠发出的叫声序列中音节类型、相邻音节之间的转换类型、序列中不同位置出现的音节类型以及序列类型存在选择倾向性,出现概率最高的音节类型为NB-SFM,转换类型为NB-DFM/NB-DFM,序列中前三个位置出现概率最高的音节类型皆为NB-SFM。另外,马铁菊头蝠在激进背景下发出的最可能序列类型为:NB-SFM/NB-SFM/NB-SFM。结合研究中得到的激进背景下的叫声,录制马铁菊头蝠胁迫背景下的交流叫声,运用逻辑斯谛回归模型(Logistic regression)、支持向量机模型(Support vector machine)和决策树模型(Decision trees),对两种背景下的叫声序列进行分类。并且,使用随机森林模型(Random forest model)对12种特征进行贡献度分析,根据得到的结果结合回放实验进一步比较两种背景下叫声序列的句法结构差异。研究结果表明,三种机器学习模型对两个背景下的叫声序列的分类准确度皆高于95%,并且对分类结果贡献度较高的是音节转换、在序列中出现的位置等与序列结构相关度较高的特征。在对此类特征进一步的比较发现,激进背景和胁迫背景下的叫声序列存在句法结构差异。另外,回放实验的结果表明,马铁菊头蝠对两种背景下的最可能序列的回放做出的行为反应具有显著差异。基于马铁菊头蝠激进背景下得到的句法结构不同的叫声序列,设计回放实验并利用Deep Lab Cut深度学习技术分析马铁菊头蝠对回放刺激的行为反应,探究交流叫声音节类型及叫声序列结构可能具有的功能。结果发现,在音节类型不同的序列刺激的回放实验中,马铁菊头蝠右前臂移动的速度和总距离具有显著差异;在音节排列顺序不同的序列刺激的回放实验中,马铁菊头蝠左耳移动的速度和总距离具有差异;在重复次数不同的叫声序列刺激的回放实验中,马铁菊头蝠的左右前臂、头部、嘴部和左右耳移动的总距离及蝙蝠在回放期间发出的回声定位脉冲数量都存在显著差异。以上研究结果表明:(1)机器学习方法可以作为有效工具应用于蝙蝠叫声音节分离、叫声序列分类、行为标记等研究;(2)马铁菊头蝠交流叫声存在句法结构,在相同行为背景下的叫声序列排列组合方式相对固定,而不同行为背景下的句法结构存在差异;(3)马铁菊头蝠的交流叫声中,不同音节类型含义不同,且音节组成的不同结构的序列含义也不同,推测马铁菊头蝠交流叫声中的句法结构形式属于组合式句法。本论文研究结果能够为大规模动物叫声序列结构研究提供有效的分析工具,对机器学习方法在动物声学研究中的运用具有启发性作用,为阐释动物交流机制及交流信号与行为的形成与演化提

关键词： 类风湿性关节炎   SYK抑制剂   机器学习   QSAR   描述符  

摘要： 类风湿性关节炎是一种慢性和进行性自身免疫性疾病,其病理特征是整个身体多个关节出现对称性肿胀和疼痛。它的大多数临床表现是关节炎症,它是所有慢性炎症性关节疾病中最常见的,并影响大多数成年人。基于类风湿性关节炎的发病机理以及相关的分子细胞和病理生理学研究,发现脾酪氨酸激酶(SYK)在类风湿性关节炎的发病机理中起着非常重要的作用。SYK(Spleen tyrosine kinase)全称是脾酪氨酸激酶,是一种非受体型酪氨酸激酶。SYK抑制剂可以用于治疗类风湿性关节炎。本文引用了许多种可以对SYK产生强的抑制活性的小分子物质。根据小分子的活性(p IC)值,利用Python进行了定量构效关系(QSAR)研究,并建立了训练集、测试集和验证集,使用多种机器学习算法来测试这三个数据集的预测能力,结合四种机器学习算法对SYK抑制剂进行QSAR建模分析,从而筛选出一些特征值描述符对新的SYK抑制剂的活性值进行预测。具体研究内容如下:(1)筛选描述符:通过特定的选择算法对使用的1444个描述符进行筛选,经过三步筛选操作以后,剩余的描述符数量为一百个以内,并且相关性都在0.6以下。自身方差变化都高于0.1。(2)建立QSAR模型:使用随机森林等算法对238个结构多样的SYK抑制剂进行活性预测,并且使用特征值选择算法对剩余的几十个描述符进行特征值选择,最终建立的QSAR模型不但有很好的预测效果,而且还能鉴别出与SYK抑制剂活性相关的重要描述符。同时本文也使用遗传算法耦合支持向量回归技术对SYK抑制剂进行预测,该算法可以同时实现对描述符进行选择和对支持向量机参数进行优化,这样不但可以大大增加模型的计算效率,而且还提高了模型的预测能力。该模型最终给出训练集相关系数R=0.94,测试集预测相关系数R=0.91。使用建立的模型可以在药物合成前对SYK抑制剂进行筛选、预测和优化。(3)通过以上的这些方法本文产生了最终的结果。特征值选用10个以内的2D描述符,得到的结果分别为:随机森林算法训练集R=0.91;支持向量机算法训练集R=0.94;KNN算法训练集R=0.76;GBRT算法训练集R=0.88。都达到了较好的结果。本文所建立的模型都展示出了较高的预测能力,它们在药物设计的早期便可以筛选出理想的药物分子,并且可以为以后合成高活性的药物分子提供强有力的理论支持。