关键词:
治疗性癌症疫苗
肿瘤抗原
LNP
专利布局
研发趋势
摘要:
治疗性癌症疫苗是指通过将肿瘤组织中或者人体体液中提取的肿瘤相关抗原注射于肿瘤患者体内,激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应,以达到控制和治疗肿瘤的目的。机体正常的免疫系统都能通过激活T细胞识别肿瘤细胞表面抗原,发生抗原抗体反应,从而杀伤肿瘤细胞,治疗性癌症疫苗是将该效应进一步强化,利用肿瘤抗原刺激机体产生针对特定肿瘤的抗体,并通过抗原抗体免疫反应杀伤具有相同抗原的肿瘤细胞。与传统的化学药和抗体类药物相比,治疗性癌症疫苗具有治疗效率高、特异性强、药物毒性小和抗瘤谱广等诸多优点。目前,全球已上市的治疗性癌症疫苗产品共计18个,进入Ⅲ期临床试验阶段的产品有29个,发展潜力巨大。为了提高我国治疗性癌症疫苗领域的研发水平,降低企业研发成本与风险,本论文通过专利信息分析手段,从肿瘤抗原、脂质纳米粒颗粒递送技术、典型药物三个方面系统研究了治疗性癌症疫苗的专利布局、技术启示和发展态势,以期为我国治疗性癌症疫苗研发提供有益的参考。
本论文研究发现:
(1)目前全球治疗性癌症疫苗研发热度整体呈上升趋势,专利申请数量和论文发表数量均在持续增长,研究热度最高的是“肽疫苗”、“DNA疫苗”和“肿瘤细胞疫苗”。中国与美国既是治疗性癌症疫苗的主要技术创新主体,也是主要的市场主体,而美国专利布局的全球战略化程度更强。全球治疗性癌症疫苗前十位主要研发机构中,美国和德国的研发机构分别占4位和3位,排名前三的机构分别是德国伊玛提克斯公司、英国葛兰素史克公司和日本肿瘤疗法公司。
(2)治疗性癌症疫苗抗原的专利布局、技术启示和发展态势。该领域研发热度排名前列的分别是HER2抗原、MAGE抗原等,其中HER2抗原和MAGE抗原的专利申请数量均呈现波动上升趋势。针对HER2抗原的专利布局集中在抗原自身改造、抗原新表位和多表位、联合疗法、制剂制备方面,重点关注HER2抗原的胞外结构域的氨基酸突变,特别是HER2抗原的E75肽段、GP2肽段、AE37肽段和342-350肽段。针对MAGE抗原的专利布局集中在与免疫融合伴侣结合、多抗原表位、抗原改造及制备、诊断预后方面,重点关注MAGE-1和MAGE-3抗原的C-末端或N-末端插入额外的氨基酸、与热休克蛋白或者脂蛋白的融合和连接NY-ESO-1、MUC1抗原元件制备癌症疫苗。
(3)治疗性癌症疫苗脂质纳米颗粒递送技术的专利布局、技术启示和发展态势。脂质纳米颗粒技术作为最具潜力的癌症疫苗递送技术,目前其大部分核心配比专利掌握在Arbutus公司手中,该公司针对LNP技术的阳离子脂质改造、聚乙二醇修饰、LNP应用、制备制剂和组分配比等关键研发方向布局了专利,但是m RNA疫苗三巨头Moderna、Bio NTech和Cure Vac依然试图绕开Arbutus公司专利壁垒,专利侵权纠纷案件频频发生,中国企业可以考虑从Arbutus公司处获得专利授权,或者通过改变给药途径以实现性能优化,或者修改阳离子脂质结构,改变LNP的组成和比例,以规避现有专利。
(4)典型治疗性癌症疫苗药物的专利布局、技术启示和发展态势。治疗性癌症疫苗Sipuleucel-T能够将晚期前列腺癌患者的平均存活时间延长超过4个月,Sipuleucel-T原研企业Dendreon公司针对该药物的PAP抗原选择与改进、PAP抗原组成的免疫刺激组合物、制备过程的树突细胞分离纯化与储存、作为生物标记物等各方面均布局了多项专利,其核心组合物技术专利已经到期失效,该药物要引起我们后续的重视。YS-ON-001由灭活纯化狂犬病毒和皮卡佐剂复合制成,依生生物对该药物的佐剂及其免疫组合物以及纯化治疗性癌症疫苗中的病毒方面均进行了专利布局,已有的病毒疫苗可以为癌症疫苗的设计研发提供新思路。