关键词：
热毒宁
灌肠
手足口病
益生菌
氨基酸代谢
NF-κB
摘要：
目的:
灌肠疗法是中医传统疗法,中药灌肠疗法是中医儿科临床诊疗指南中治疗手足口病的B级推荐疗法,但安全性与疗效仍存在疑问,作用机制仍停留在药物吸收方式研究。热毒宁是儿科临床常用的中成药,是中医儿科临床诊疗指南中治疗手足口病的A级推荐用药,因静脉使用可能存在过敏反应等风险被限制使用。本研究旨在评价灌肠治疗的安全性,明确热毒宁灌肠治疗手足口病的临床疗效,并通过肠道菌群、非靶向代谢组学及转录组探索其作用机制,为临床灌肠疗法的应用提供参考。
方法:
1、观察五周龄大鼠经热毒宁灌肠后的急性毒性作用及对直肠黏膜刺激性,评价灌肠治疗安全性。
2、临床纳入手足口病普通型患儿共76例,随机分为热毒宁灌肠组、热毒宁静脉输液组,连续治疗3天,观察临床有效率、症状积分改善情况及炎症相关指标(IL-10、IL-6、TNF-α、IgM、IgA)及不良反应率,比较两组治疗手足口病的临床疗效差异。
3、采集两组患儿治疗前后血液、大便标本,同时采集30例健康体检儿童血液、大便标本。大便标本使用高通量16SrDNA测序法分析肠道菌群变化,血液标本做转录组及非靶向代谢组学分析,分析它们在灌肠治疗及静脉治疗前后的差异,并做三者关联分析。
结果:
1、热毒宁注射液灌肠安全性高,热毒宁注射液多次直肠给药对幼鼠直肠黏膜局部有轻度刺激,对黏膜组织无病理性损伤或机械性损伤。
2、热毒宁灌肠治疗手足口病的临床有效率、积分改善情况都与静脉使用无差异,退热及疱疹消退时间比静脉用药短,灌肠组治疗后IL-6及IL-10均下降,静脉组的IL-6治疗后下降,两组IgA、IgM治疗前后未见明显变化。
3、热毒宁灌肠治疗对手足口患儿具有调节肠道菌群作用,治疗后双歧杆菌等益生菌丰度明显增高,肠杆菌等条件致病菌丰度明显下降。热毒宁静脉治疗对手足口患儿菌群无明显影响,治疗前后菌群丰度未见明显差异。
4、热毒宁灌肠治疗改变了手足口患儿的血液代谢,相对静脉治疗出现了更多的代谢物改变,主要涉及氨基酸代谢通路,表现为氨基丙酸、丙酮酸明显上调,其他代谢物明显下调。
5、灌肠和静脉治疗前后的基因表达通路无显著差异,都引起了冠状病毒COVID-19、甲型H1N1流感、Toll样受体信号通路、Nod样受体信号通路、破骨细胞分化通路、NF-kappa B信号通路、病毒蛋白与细胞因子和细胞因子受体、B细胞受体信号通路、细胞因子与细胞因子受体的相互作用的通路表达差异,提示灌肠治疗及静脉治疗皆主要通过以上基因信号通路发挥作用。
6、肠道菌群与代谢产物具有密切相关性,部分高表达基因与代谢产物有一定相关性。灌肠治疗可能存在两条作用途径:一方面通过肠道局部作用调节肠道菌群,影响氨基酸代谢,产生抗炎作用;一方面通过直肠吸收入血调控基因表达,通过静脉治疗同样的基因表达通路,产生抗炎作用。
结论:
热毒宁注射液灌肠给药安全无明显毒副作用,热毒宁灌肠治疗手足口病疗效肯定,其临床有效率、积分改善情况都非劣效于静脉使用,灌肠治疗在抑制炎症反应相关指标及退热速度方面更有潜力,值得临床推广应用。灌肠治疗作用机制可能是同时发挥了调节肠道局部菌群影响氨基酸代谢及吸收入血调控基因表达而产生抗炎作用。
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