关键词:
群随机试验
样本量
传染病动力学模型
群效应
基本再生数
手足口病
摘要:
临床试验是评价新药、生物制剂、医疗器械和手术等医疗措施预防、诊断和治疗疾病的有效性和安全性的标准方法。接种预防性疫苗是预防和控制传染病爆发的重要举措。预防用疫苗的临床试验是疫苗上市前的重要阶段,科学合理的试验设计和正确全面的统计分析为预防性疫苗在人群中广泛和安全的使用提供了重要保障。通常,疫苗接种后可以观察到四种类型的效应:直接效应、间接效应、总效应和整体效应,其中,间接效应、总效应和整体效应合称为群效应。直接效应是疫苗接种对接种者的保护作用,群效应是指疫苗接种对接种者和未接种者均起到保护作用。传统临床试验又称为个体随机对照临床试验(Individual Randomized Controlled Clinical Trials,IRT),多是将个体随机化分配到试验组和对照组,仅关注疫苗的直接效应,这样疫苗接种的成本效益往往被低估,不利于决策者制定疫苗免疫接种策略。估计疫苗接种群效应主要有三种方法:观察性研究,群随机试验(Cluster Randomized Trials,CRT)和传染病动力学模型。本研究就群随机试验和传染病动力学模型两种方法在实施过程中的一些关键问题进行了探讨,包括不同设计的群随机试验样本量计算方法和传染病动力学模型在分析疾病流行情况和估计疫苗接种群效应方面的应用。研究内容与方法:(1)针对二分类数据,构建平行设计、阶梯设计、伪群随机设计三种群随机试验随机截距模型,设置不同场景下的模拟研究,分别讨论群内相关系数72)4)),对数OR值和群内个体样本量(Cluster Size)对群随机试验所需个体样本量(Sample Size)的影响,以及交叉点数对阶梯设计群随机试验所需个体样本量的影响和试验组接种试验疫苗的比例(f值)对伪群随机试验所需个体样本量的影响。通过比较模拟结果,探索不同方法应用条件。(2)针对连续性数据,设置不同场景下的最优化:(1)给定功效和群内变异,分别讨论群内相关系数、效应量、群水平花费和个体水平花费比值、群内变异对群随机试验最小花费和最优样本量的影响,以及交叉点数对阶梯设计最小花费和最优样本量的影响和f值对伪群随机设计最小花费和最优样本量的影响。(2)给定功效和群间变异,分别讨论群内相关系数、效应量、群水平花费和个体水平花费比值、群间变异对群随机试验最小花费和最优样本量的影响,以及交叉点数对阶梯设计最小花费和最优样本量的影响和f值对伪群随机设计最小花费和最优样本量的影响。通过比较最优化结果,从试验最小花费和最优样本量的角度分析和比较三种群随机设计试验的应用条件。(3)假定手足口病传染系数为正弦函数,周期为一年,分别对全国和江浙沪地区5岁以下儿童构建手足口病动力学模型,拟合2012-2017年每月发病数据,并评价模型的拟合效果和预测效果,利用拟合参数估计5岁以下儿童手足口病基本再生数(The Basic Reproduction Number,R0)。针对手足口病两个主要血清型EV71和CA16,结合当前疫苗研发进展,分别构建5岁以下儿童EV71所致手足口病动力学模型和5岁以下儿童EV71/CA16所致手足口病动力学模型,评价模型的拟合效果,将对应的疫苗接种纳入传染病模型,并计算疫苗接种群效应。研究结果:(1)针对二分类数据群随机试验,在相同条件下,伪群随机设计所需群样本量(Number of Clusters)和个体样本量均最低。随着群内相关系数的增大,平行设计群随机试验所需群样本量增多,而阶梯设计群随机试验和伪群随机试验所需群样本量先增多后减少,群内相关系数取值在0.01-0.1时,阶梯设计所需群样本量高于平行设计,当群内相关系数增大到0.15以上时,平行设计高于阶梯设计。随着群内个体样本量的增加,三种群随机试验所需群样本量逐渐减小,平行设计个体样本量呈直线上升,而阶梯设计和伪群随机设计个体样本量几乎不变。群内个体样本量取值在30-60时,阶梯设计所需群样本量和个体样本量高于平行设计,当群内个体样本量增加到150以上时,平行设计高于阶梯设计。随着对数OR值的减小,三种群随机设计试验所需群样本量均逐渐增大。当交叉点数由2增加到5时,群样本量和个体样本量显著减少,而当交叉点数由5增加到8时,尽管群样本量稍有减少,但是个体样本量显著增加。随着f值的增大,伪群随机试验所需群样本量逐渐增加。(2)针对连续性数据群随机试验:(1)给定功效和群内变异时,随着群内相关系数的增大,平行设计群随机试验最小花费和最优样本量基本呈直线增加,而阶梯设计群随机试验和伪群随机试验最小花费和最优样本量先增加后保持不变。从试验所需群样本量看,伪群随机设计所需群样本量最低,其次为阶梯设计,平行设计最高;从试验所需样本量看,伪群随机设计计算结果最低,其次为平行设计,阶梯设计最高;从试验最小花费看,伪群随机设计计算结果最低,