摘要： 手足口病是由肠道病毒感染引起的一种儿童常见传染病,常见于5岁以下儿童,特别是1-2岁这个阶段发病率最高。可引起手足口病的至少有20多种A组肠道病毒血清型,其中以肠道病毒71型(EV71)、柯萨奇病毒A16型(CV-A16)、柯萨奇病毒A6型(CV-A6)、柯萨奇病毒A10型(CV-A10)最为常见,而重症和死亡病例多数由EV71感染所致。

关键词： 检测阴性设计   EV71疫苗   疫苗效果   手足口病  

摘要： 背景:肠道病毒71型（enterovirus 71,EV71）感染所致疾病,尤其是手足口病,对我国儿童和婴幼儿的健康构成了重大威胁。为了防制EV71感染相关疾病,我国3家单位（微谷、科兴和昆明所）研发的EV71灭活疫苗在2015年年底之后陆续获批上市。为了更好地制定EV71疫苗相关的免疫策略,评估EV71疫苗上市后的保护效果是十分必要的。检测阴性设计（Test-negative design,TND）是近年来国际上非常流行的观察性流行病学方法,用来评估疫苗上市后的效果,尤其是在流感疫苗的效果评估研究中。而采用检测阴性设计方法来评估EV71疫苗的研究还非常少,并且,EV71疫苗上市后,在江苏省的保护效果尚未得到评估。目的:1探究TND在EV71疫苗的效果评估中是否可行和准确。2使用TND来评估EV71疫苗在江苏省的针对手足口病的实际保护效果。方法:第一部分:研究数据来源于北京微谷EV71疫苗的III期临床试验。该试验目标人群为6-35月龄儿童和婴幼儿,在0和28天免疫2针次。该试验一共有10245名受试者,疫苗组5120名,安慰剂组5125名。监测期为初免后56天至14个月,主动监测和被动监测相结合,收集任何可疑的病例,采样并进行实验室检测,EV71阳性为病例组,EV71阴性为对照组。采用TND的思路来计算EV71疫苗的保护效果,与III期临床试验的效力结果作比较,来探究TND在EV71疫苗的效果评估中是否准确可靠。并且采用分层分析的方法评估年龄、性别和发病时间这3个因素是否会对结果产生影响。第二部分:在江苏省全省范围内,以县区为单位,选择2017年-2020年1月底间EV71疫苗接种率介于10%-50%之间、EV71疫苗预防接种信息系统登记完整的地区,对报告的EV71所致手足口病病例的基线信息、实验室检测结果及EV71疫苗接种信息进行回顾性调查收集,纳入研究的病例年龄范围限制在6-71月龄,回顾性调查时间为2020年5月-7月。根据实验室检测结果将收集的病例分成EV71阳性组和EV71阴性组,比较两组间接种EV71疫苗的比例,计算疫苗的针对EV71所致手足口病的保护效果。结果:第一部分:在整个监测期内,我们一共纳入了7325名临床上疑似EV71感染的受试者,其中52人检测结果呈阳性,7273人检测结果呈阴性,两组之间的基线特征是平衡的。利用TND思路计算出的针对EV71感染相关疾病的疫苗保护效果为81.7%（95%CI:61.1%-91.4%）,针对EV71手足口病样的效果为91.2%（95%CI:71.2%-97.3%）和针对EV71感染其他疾病的效果为53.9%（95%CI:-32.8%-84.0%）,与先前Ⅲ期临床的效力结果相近。按照性别分层进行分析,针对男性EV71感染相关疾病的疫苗保护效果为70.1%（95%CI:30.2%-87.2%）,而针对女性EV71感染相关疾病的效果是95.1%（95%CI:63.3%-99.3%）。按照年龄分层进行分析,针对＜=12月龄EV71感染相关疾病的疫苗保护效果为91.1%（95%CI:30.7%-98.8%）,而针对＞12月龄EV71感染相关疾病的效果是78.5%（95%CI:51.3%-90.5%）。按照是否在流行季发病分层进行分析,针对在流行季发病的EV71感染相关疾病的疫苗保护效果为85.5%（95%CI:58.7%-94.9%）,而针对不在流行季发病的EV71感染相关疾病是75.1%（95%CI:25.3%-91.7%）。第二部分:一共收集了475例病例,纳入分析的有448例。收集的病例主要集中在2018年和2019年,大部分病例为CA16和CA6感染,发病时间主要集中在4-6月和10-12月。在448例患者中有50例EV71阳性,即病例组,398例EV71阴性,即对照组。病例组的重症和住院病例比例要高于对照组。病例组有48例未接种过EV71疫苗,有2例接种过至少1剂次EV71疫苗,对照组有332例未接种过EV71疫苗,有66例接种过至少1剂次EV71疫苗,EV71疫苗针对手足口病的保护效果大约为80.0%。而对于CA16感染、CA6感染和EV-G感染所致的手足口病没有保护效果。结论:TND评估EV71疫苗效果是准确可行的,但是需要注意的是各种混杂因素。EV71疫苗在江苏省内针对EV71感染所致的手足口病是有保护效果的,但是还需要更大规模的研究调查来进一步评估EV71疫苗的保护效果。

关键词： 肠道病毒   柯萨奇病毒   共同流行   手足口病   重组酶聚合酶扩增   快速检测  

摘要： 研究背景手足口病(Hand,foot,and mouth disease,HFMD)是一种肠道病毒感染所引起的常见儿童传染性疾病,在世界范围内曾多次出现大规模暴发流行,严重危害儿童生命健康的安全。肠道病毒71型(Enterovirus A71,EV-A71)和柯萨奇病毒A组(Coxsackievirus A,CVA)16型被认为是导致HFMD的主要病原体。然而,近些年来以CVA6和CVA10为代表的非EV-A71和非CVA16肠道病毒所引起的HFMD的报道越来越多,甚至已取代EV-A71和CVA16成为导致HFMD暴发的优势株,表明HFMD的病原学图谱正发生着剧烈的变化。广州作为HFMD的高发城市之一,近些年对其病原学调查研究的相关研究报道尚不全面,因此急需对广州地区HFMD病原学流行情况进行全面且详尽的监测。另一方面由于由CVA6所引起的HFMD的暴发越来越常见,同时,CVA6感染所导致的非典型HFMD临床表现给临床诊断也带来了挑战,使实际感染人数被低估及延误对疾病的诊疗。尽管EV-A71疫苗已被成功研制并得到运用,但它不能对CVA6感染产生交叉免疫保护,目前对于HFMD治疗并无特效药可用,早诊断早治疗是提高患儿临床预后和阻断疾病传播的重要手段。因此,本研究通过对2018年广州地区HFMD流行情况进行调查研究,阐明广州地区HFMD的流行病学特征和病原学构成情况,为HFMD的防治策略提供科学依据;同时基于逆转录重组酶聚合酶扩增技术(Reverse-transcription recombinase polymerase amplification,RTRPA)与侧流层析试纸条法(Lateral flow strip,LFS)建立一种简单、快速且准确的CVA6检测方法,对HFMD诊断和防控具有重要意义。方法1.2018年广州地区HFMD流行病学调查为了解2018年广州地区HFMD流行情况,收集并分析2018年在广东省妇幼保健院收治经临床诊断为HFMD的1220例患儿的临床资料和实验室检查结果,采用逆转录实时荧光定量PCR(Real-time quantitative RT-PCR,q RT-PCR)和逆转录半巢氏PCR(Reverse transcription semi-nested PCR,RT-sn PCR)与测序结合的方法对所收集的肠道病毒临床标本进行分型鉴定,随后选取2018年广州地区HFMD的3种主要流行的病原体(CVA6、CVA10和CVA16)的VP1基因全长序列进行了遗传进化分析,分析其分子流行病学特征。***6快速检测方法的建立针对CVA6的VP1基因序列设计RPA特异性引物及探针,建立并优化CVA6的RT-RPA-LFS检测方法。制备CVA6 RNA标准品并进行连续倍比稀释,用q RT-PCR方法进行平行检测,以比较该方法的灵敏度。选用一系列非CVA6型肠道病毒(CVA2、CVA4、CVA5、CVA9、CVA10、CVA16、EV-A71、CVB2、CVB3、Echovirus3、Echovirus11、Echovirus18)对RT-RPA-LFS检测方法的特异性进行评价。收集142份经商品化肠道病毒通用型核酸检测试剂盒检测确认的肠道病毒阳性临床样本,用RT-RPA-LFS、q RT-PCR和RT-sn PCR方法对样本进行平行检测,以评价RT-RPA-LFS检测方法的临床检测性能。结果1.2018年广州地区HFMD流行病学调查通过对2018年广州地区所收集的1220例HFMD患儿的临床样本进行肠道病毒病原学图谱分析,此次共检出21种肠道病毒血清型,其中CVA6(364/1220,29.8%)、CVA10(305/1220,25.0%)和CVA16(397/1220,32.5%)是导致HFMD的三种主要病原体,占总检出率的87.3%。对肠道病毒流行季节进行调查分析发现,CVA6是导致HFMD秋季流行的优势病原体,而CVA10和CVA16夏季流行的优势病原体。CVA6、CVA10和CVA16三种病原体感染的患儿临床表现及实验室检查结果相似,三者重度HFMD的发生率分别为5.8%、5.9%和1.5%。遗传进化分析结果显示,2018年广州地区所流行的CVA6、CVA10和CVA16流行株分别属于E2、E和B1基因型。***6快速检测方法的建立本研究建立了一种简便、快速且准确的CVA6一步法RT-RPA-LFS检测方法,该方法可37℃条件下35min内完成对CVA6的检测,无需昂贵的仪器设备,用肉眼即可对结果进行判读。RT-RPA-LFS检测方法的灵敏度为10拷贝/反应,与传统的q RT-PCR检测方法无差异。在特异性实验中,只有CVA6阳性样本实验结果为阳性,其他非CVA6病原体检测结果均为阴性,RT-

关键词： 体感温度   手足口病   分布滞后非线性模型   随机森林模型   风险预警阈值  

摘要： 研究背景手足口病是我国一个非常重要的公共卫生问题。气象因素与手足口病发病关系密切。以前的研究多关注单一气象因素对手足口病发病的影响,整合不同气象因素的综合指标更能反映气象与手足口病的复杂关系,但相关的研究较少。目的和意义筛选适宜的综合气象指标(体感温度),评估其与手足口病发病的关联,分析关联的时空异质性,并确定综合气象指标对发病风险进行预警的阈值,为手足口病气象预警提供技术支撑。研究方法收集全国省级月尺度和广东、安徽、吉林三个省市级日尺度的手足口病病例和气象数据,分别拟合几个综合气象指标(体感温度)与手足口病的分布滞后非线性模型,根据赤池信息准则值和残差平方和最小原则,选择最适宜的综合气象指标。利用筛选出的综合气象指标,通过分布滞后非线性模型联合Meta分析两阶段的方法评估其与手足口病的暴露反应关系,通过Meta回归分析暴露反应关系空间异质性的影响因素。然后以随机森林模型确定体感温度对手足口病风险预警的阈值,并比较各风险等级的日均发病数和日均归因发病数以验证阈值设置的合理性。主要结果*** RG方法计算的体感温度是本研究筛选出的综合气象指标。2.体感温度与手足口病发病总体呈非线性正相关关系。全国层面分析显示两者关系曲线先上升后下降,17.7℃风险最高(RR=2.61,95%CI:2.00～3.42)。内蒙古和东北地区手足口病的风险随体感温度上升明显升高,而华北、华中、西南和西北地区的风险在高峰后下降,华东、华南和青藏地区风险上升到一定高度后趋于平缓。三个省的分析显示,与较低体感温度相比,较高体感温度对手足口病的作用更大,持续时间更长。累积暴露反应曲线表明,总体上手足口病发病风险随体感温度升高而增加;分省看,广东先上升后趋于平缓,安徽先上升后下降,吉林则单调上升。在体感温度与手足口病关联空间异质性的影响因素分析中,发现纳入经纬度、平均气温和平均日照时数时结果异质性最小。不同时间尺度数据的分析结果显示体感温度与手足口病关联的时间异质性不明显。3.广东和吉林手足口病风险等级分为低(广东:≦10.9℃;吉林:≦-2.3℃)、中低(10.9℃～17.9℃;-2.3℃～12.2℃)、中高(17.9℃～24.4℃;12.2℃～23.4℃)和高(>24.4℃;>23.4℃)4个等级,安徽的分为冷效应下的低(≦-3.9℃)、中(-3.9℃～2.0℃)、高(2.0℃～18.9℃)3个等级和热效应下的高(18.9℃～31.9℃)、低(>31.9℃)2个等级。经验证,日均发病和归因发病数多随着风险等级上升而增加,且各等级间发病数的差异有统计学差异(P<0.05)。研究结论体感温度是一个整合气温、相对湿度和风速的综合指标,其升高会增加手足口病发病风险,但这种关联存在空间异质性,异质性可以用所处的地理区域不同和气象条件各异来部分解释。本研究确定的体感温度对手足口病早期预警的阈值经验证预警效果较好。

关键词： 手足口病   动力学模型   EV71疫苗   疫苗评价  

摘要： 目的:肠道病毒71型（EV71）是手足口病（HFMD）的主要病原体之一,该型手足口病常伴有非常严重的临床表现。EV71疫苗于2016年8月开始在中国广东省上市接种,然而,有关此疫苗在真实社会人群中的保护效果还不太清楚。本研究拟构建广东省5岁及以下人群EV71感染所致手足口病动力学模型,评估EV71疫苗接种活动在广东省预防EV71型手足口病的保护效果,并进一步探索不同EV71疫苗接种率下的疫苗保护效果,研究结果以期为手足口病的防控与EV71疫苗接种策略的实施提供依据。方法:（1）收集2012～2019年广东省手足口病病例数据、手足口病病原学监测数据和2017～2019年广东省EV71疫苗接种数据,描述EV71疫苗上市后接种率的逐年提高所引起的广东省EV71感染所致手足口病的流行趋势及其时空分布特征的变化。（2）利用传染病动力学相关理论和仓室模型方法,建立符合广东省5岁及以下人群EV71感染所致手足口病流行规律的SEIAR动力学模型;通过文献查询以及模型拟合等方法获取模型参数,使用R2和均方根误差（RMSE）评价模型拟合精度;使用“贝叶斯结构时间序列模型”计算模型的季节性传染系数,利用模型预测2017～2019年EV71疫苗未接种情况下的发病情况,通过计算各年实际病例数相对于预测病例数的减少比例来评估当前EV71疫苗接种率下的疫苗保护效果。（3）将疫苗接种引入所构建的SEIAR模型,模拟不同疫苗接种率下广东省5岁及以下人群EV71感染所致手足口病的发病情况。结果:（1）从时间上看,EV71疫苗上市后,广东省EV71阳性率逐年下降,于2019年降至0.26%。相比于2012～2016年,2017～2019年广东省5岁及以下人群年平均EV71感染手足口病病例数下降了79.82%,年平均EV71感染重症（包括死亡病例）病例数下降了85.24%。从空间上看,广东省各地市年平均EV71感染率相比于未接种疫苗时下降了72.68%。（2）利用广东省5岁及以下人群EV71感染所致手足口病动力学模型分年拟合2013～2016年的发病数据,模型拟合精度较高。基于动力学模型的预测结果显示,EV71疫苗在2017～2019年间避免了EV71型手足口病病例460173（95%置信区间:135477～716336）例,三年疫苗总体保护效果为88.25%（95%置信区间:68.86%～92.12%）。（3）当EV71疫苗接种率保持在40%以上且持续时间2年以上时,可使EV71型手足口病不再流行。结论:广东省EV71疫苗上市接种后,5岁及以下人群EV71感染所致手足口病病例数下降明显,模型评估认为EV71疫苗接种对该年龄组人群具有重要的保护作用,为有效地控制该型手足口病的传播和流行,应将广东省EV71疫苗接种率控制在40%以上。

关键词： 手足口病   流行特征   病原   肠道病毒  

摘要： 目的通过分析2014—2019年贺州市手足口病的流行特征及病原学特点,为制定手足口病的防控策略提供科学依据。方法从"中国疾病预防控制信息系统传染病报告信息管理系统"获取2014—2019年报告现住址为贺州市的手足口病病例信息,根据贺州市疾病预防控制中心微生物实验室的病原学检测结果,利用描述性流行病学方法对数据进行分析。结果 2014—2019年贺州市累计报告手足口病病例46 953例,年均发病率为381.96/10万,不同年份的发病率差异有统计学意义（χ2=6 933.98,P<0.001）。全年流行主要呈现双峰模式,发病高峰集中在每年4—7月和9—11月;发病年龄主要集中在5岁以下,共43 742例（占93.16%）;男女性别比为1.44︰1;职业以散居儿童和幼托儿童为主。实验室检测样本3 102份,阳性样本数2 280份,阳性率为73.50%;病原型别EV71型占20.61%,Cox A16型占24.21%,其他肠道病毒占55.18%。重症手足口病的病原以EV71型为主,但近3年其他肠道病毒的比例有增高趋势。结论贺州市手足口病流行具有明显的时间、人群、地区特征,应加强重点人群的防控工作,同时密切关注手足口病病原谱的变化。

关键词： 手足口病   流行特征   病原学  

摘要： 目的收集并系统分析云南省2009—2019年手足口病病例和病原监测数据,掌握流行规律、防治重点人群和地区,病原谱的构成及变迁。方法自2008年起,云南省按照国家方案开展手足口病的监测和防控工作。收集云南省2009—2019年中国疾病监测信息报告管理系统手足口病监测信息,分析全省手足口病的流行强度、严重程度、人群分布、季节性及不同临床严重程度(轻症、重症非死亡、死亡)的病原学分布变化趋势。结果云南省手足口病报告发病呈上升趋势,重症和死亡呈下降趋势,报告发病、重症和死亡呈隔年高发特征。我省手足口病每年呈两个发病高峰,夏季高峰流行强度明显高于秋季高峰。发病人群主要集中在5岁及以下儿童,年均发病率为1819.61/10万。死亡主要集中在3岁及以下儿童,年均死亡率为0.54/10万;综合2009-2019年发病、重症和死亡水平,重点防控州市主要分布在滇中和滇西。基于全省报告的实验室诊断病例情况,EV-A71在重症和死亡病例中占优势地位,分别占比63.91%和92.31%,其他肠道病毒在重症病例中的占比逐年上升,提示持续监测病原改变的同时EV-A71疫苗仍是预防EV-A71感染相关手足口病及其重症、死亡的有效手段。结论持续长期的手足口病监测可提供病原型别和流行特点的变迁,为科学防治手足口提供依据。

关键词： 手足口病   免疫功能   儿童   随访调查  

摘要： 研究目的探究手足口病(hand,foot and mouth disease,HFMD)患儿免疫功能变化,为手足口病的诊断与治疗提供依据。研究方法在筛选研究对象时,为了试验的便捷,选中了在2019年4月至10月这半年中我院收治的143名HFMD病患,并与38名同期健康体检儿童对照。所有患儿入院3天内均进行病原学检测。排除13例出院后3个月再次感染其他疾病,48例随访期间拒绝复检细胞免疫及体液免疫的患儿,共82例患儿纳入研究。按照患儿病情阶段纳入实验,并分为急性期组(n=82):自发病至出院当天、痊愈后近期组(n=82):出院后3月。患儿年龄为1岁-3岁,其中男49例、女33例,平均1.78±0.65岁,住院天数5～12d,平均5.34±2.21d;从患者的患病情况上看,主要有普通型和重症型两组:根据EV71感染情况分为,EV71阳性组、EV71阴性组。通过对患者外周静脉血的检测,可以有效观测其免疫状态,比如检测T(CD3+)、Th(CD4+)、Ts(CD8+)、CD4+/CD8+、B(CD19+)、NK(CD 16+56+),IgA、IgM 等各类指标情况。借助对比的形式来具体分析不同类别患儿的免疫状态,同时制定调查问卷,及时随访患儿痊愈出院后患病情况,综合整理与分析下,明确免疫状态各类指标对于手足口病的影响。研究结果:1.病患在经过治疗之后,我们将治愈后近期组的病患检测情况和急性期组的病患检测情况做了对比分析,分析得知:和痊愈后近期组的CD3+、CD8+、CD4+相比,急性期组病患他们的CD3+、CD8+、CD4+检测结果较低,两组的比值P<0.05,从统计学上讲两组之间的差异符合有效的统计学意义;2.痊愈后近期组和对照组之间比较,和对照组的CD3+、CD8+、CD4+相比,痊愈后近期组的CD3+、CD8+、CD4+相比较低,两组的比值P<0.05,从统计学上讲两组之间的差异符合有效的统计学意义;3.急性期组、痊愈后近期比较,CD4+/CD8+、CD16+56+、CD19+差异无统计学意义(均 P>0.05)。4.急性期组、痊愈后近期组和对照组比较,IgA、IgM及IgG差异无统计学意义(均 P>0.05)。5.我们将重症型组的病患检测情况和普通型组的病患检测情况做了对比分析,分析得知:和普通型组的CD3+、CD8+、CD4+相比,重症型组病患的CD3+、CD8+、CD4+检测结果明显较低,均P<0.05,从统计学上讲两组之间的差异符合有效的统计学意义;6.普通型组、重症型组比较,CD19+、CD4+/CD8+、CD16+56+差异无统计学意义(均 P>0.05)。7.普通型组与重症型组比较,IgA、IgG、IgM差异无统计学意义(均P>0.05)。8.根据EV71感染情况,我们分成了阳性组和阴性组,并对两组病患的CD3+、CD4+、CD8+做了检测,分析得知:和阴性组的CD3+、CD4+、CD8+相比,阳性组病患他们的CD3+、CD8+、CD4+检测结果明显较低,两组的比值P<0.05,从统计学上讲两组之间的差异符合有效的统计学意义;***71阳性组、EV71阴性组比较,CD19+、CD4+/CD8+、CD16+56+差异无统计学意义(均P>0.05)。10.根据EV71感染情况,我们分成了阳性组和阴性组,并对两组病患的IgA、IgG、IgM做了检测,分析得知:和阴性组的IgA、IgG、IgM相比,阳性组的检测情况和阴性组基本无差,两组的比值P>0.05,从统计学上讲两组之间的差异不符合有效的统计学意义;11.问卷调查结果显示,愈合患儿吞咽功能基本恢复正常、脱甲患儿全部长出新甲、肌力恢复均正常。研究结论:1.手足口病患儿在急性期会出现免疫功能紊乱;重症型免疫功能紊乱程度较普通型严重;EV71阳性患儿较EV71阴性患儿免疫功能紊乱程度严重。2.手足口病患儿在疾病痊愈后近期(3月)免疫功能有所改善,但仍存在免疫功能低下,需加强护理,进一步预防感染性疾病的发生。

关键词： 手足口病   流行特征   分析  

摘要： 目的分析2008—2019年石河子垦区手足口病流行病学特征。方法运用描述性流行病学方法分析石河子垦区手足口病发病情况。结果 2008—2019年石河子垦区累计报告手足口病4 091例,其中重症18例,死亡1例,年均报告发病率为56.60/10万。年发病率总体上呈"低-高-低-高"波动趋势。患者集中于5岁以下年龄组(87.97%),男性多于女性,幼托儿童略高于散居儿童。城区发病数高于团场。结论幼托儿童为手足口病高危人群,提示今后需进一步加强对幼托机构的传染病防控工作。

关键词： 手足口病   季节性特征   集中度法   圆形分布法   季节指数  

摘要： 目的分析2005年1月—2020年12月山东省手足口病发病的季节性特征,为科学防治手足口病提供相关建议。方法收集整理山东省2005—2020年手足口病的每月发病资料,分别采用圆形分布法、集中度法、季节指数法等三种方法对其发病季节性特征进行分析。结果 2005—2020年山东省手足口病共发病1 210 835例,定基增长速度为682.14%。2005—2020年手足口病疫情年集中度M合为0.59,季节指数法分析结果显示每年5—8月是发病的高峰期。圆形分布分析结果显示R=0.60,平均角α为179.74°,流行高峰日为6月2日,发病高峰期为5月5日—8月1日,但各年的高峰日期有差异。集中分布法分析所得的M值与圆形分布法分析所得R值呈现高度相关性。结论 2005—2020年山东省手足口病发病具有较强的季节性特征,发病高峰期是每年的5—8月。在其流行季节及时采取有针对的防治措施。