关键词： 手足口病   流行特征   气象因素   关联性  

摘要： 目的: 通过对贵阳市2010-2021年≤5岁幼童手足口病(hand foot mouth disease,HFMD)流行特征及概况研究,进一步探索贵阳市手足口病同期的气象因素的交互作用及其滞后效应,利用Prophet预测模型综合各影响因素构建适合贵阳市手足口病流行病学特征的预测模型并在此基础上预测2022年贵阳市手足口病发病趋势,进而对贵阳市地区高风险区域及人群加强相对应的防控措施、增强早期监测预警能力、健全公卫体系以及相关预测工具的优化提供一定的指导作用。 方法: 1、根据在2010-2021年贵阳市手足口病疾病上报系统中传染病检测数据、贵州省气象局的各气象因素等资料,采用描述性流行病学研究对贵阳市手足口病的历年发生情况以及气象因素的变化情况进行趋势变化分析。 2、采用Spearman相关分析手足口病与气象因素的关联程度,进一步深入研究利用广义相加模型结合分布滞后模型对气象因素对手足口病的影响剖析。 3、用2010年01月至2020年12月的≤5岁幼童手足口病发病情况与相对应的气象因素作为训练集,对比Prophet模型预测2021年手足口病发病的精确程度,通过均方根误差(RMSE)、平均绝对误差(MAE)等数据来评价模型的拟合与预测精确程度,从而预测贵阳市2022年手足口病发病情况。 结果: 1、贵阳市从2010年至2021年手足口病的累计发病人数为278059例,发病数依次为18464例、13731例、22553例、23449例、26297例、20271例、29705例、27127例、33649例、33183例和15517例、14113例;2010-2021年贵阳市其中报告5岁及以下的患儿总人数为259615例,约占总报告患者的93.36%,其中男性143787例数,女性103021例数;0-1岁年龄段最多,有112799例,占45.68%;随着年龄段的递增,发病人数明显逐渐减少。贵阳市其中报告5岁及以下的患儿患病人数及其率呈历年发展趋势呈逐年增高。按照职业发病人数由少变多排序为:其他、学生、幼托儿童、散居儿童;其中散居幼童有213014例,占比86.27%,幼托儿童33424例,学生416例,其他不详未计算在内,且散居儿童的占比有逐年增大的趋势。手足口病重症人数与死亡人数降低趋势。贵阳市各区手足口病云岩区发病率最高,其次是南明区、花溪区,息烽县发病率最低。 2、通过贵阳市历年来发病情况与气象因素关联性研究,相关性最强的气象因素为气温、湿度以及风速,各气象因子对手足口病的影响程度显示手足口病发病人数与日均气温(rs=0.327)、日均湿度(rs=0.075)、日照小时数(rs=0.086)和日气温差(rs=0.083)呈正相关关系(P值均<0.05),随着该气象因素的升高,手足口病的发生数增加;与日均气压(rs=-0.312)、日气压差(rs=-0.126)和日湿度差(rs=-0.067)呈负相关关系(P值均<0.05),随着这些气象因素的升高,手足口病的发生数减少;与降雨量之间相关性无统计学意义(P值均>0.05)。 3、广义相加模型结合分布滞后模型研究显示:日均气温与手足口病发病风险呈倒“V”型,平均气温从4℃开始,随着气温的升高RR值随之增加,高峰在19℃左右出现(RR=1.413,95%CI 1.354至1.545),随后逐渐降低;日气温差与手足口病发病风险也呈倒“V”型,由开始的正向相关到达峰值为9℃(RR=1.113,95%CI 1.101至1.172),后呈负向相关趋势;手足口病发病数随着日均风速的增加而增加,0.75m/s达到2.81m/s时,增势明显,当日均风速从2.81m/s增至5.5m/s时,发病数进入平台期,RR在7.1m/s达到峰值(RR=1.878,95%CI 1.776至1.941)。平均温度与日均风速之间、平均温度与平均相对湿度之间、湿度差与温度差之间等的RERI、API值的置信区间都不包含0且协同指数S>1,推测可能两两存在交互效应,提示日均温度在19℃左右,且风速高(>0.75m/s)发病风险大;温度差在9℃同时湿度差较低时,发病风险大,温度差低同时湿度差大时,发病风险小;滞后2天是发病率发生最高的时间段。 4、Prophet模型短期预测精确度以及拟合程度较好,提示在类似气象条件下应提前加强手足口病的防控。 结论: 1、2010年至2021年,贵阳市手足口病发病具有明显季节性,流行趋势明显呈现单峰状、双峰状以及三峰状分布。男童以及散居幼童是防控重点人群。 2、平均气温、气温差、相对湿度、湿度差和风速等气象因素与贵阳市手足口病的发生存在非线性关联,在滞后2天的时间段内应该加强对手足口病的防控措施,以及在气象预报该类似气象条件后提前做好手足口病的防控措施。 3、Prophet时间预测模型对

关键词： 手足口病   动力学模型   基本再生数   数值模拟  

摘要： 传染病动力学模型是破译传染病传播规律的一个重要工具。本文利用Hille-Yosida算子、Perron-Frobenius理论以及Hopf分支理论,建立了几种具有年龄结构和时滞的手足口病传染病模型,研究模型的动力学行为,据此了解手足口病的流行规律,为预测发病提供策略。研究内容主要有解的适定性、正则性、渐近稳定性、一致持久性以及周期解的存在性分析等。本文前两章介绍了手足口病的流行现状、动力学模型的研究现状,并概述本文主要工作、研究结果和理论基础。第三章将感染年龄与时滞引入手足口病传染病模型,并对模型的解进行渐近分析。首先,定义基本再生数（?）,根据相关特征方程的特征根分布情况,分别分析（?）>1和（?）<1时,系统的无病平衡解E0和流行病平衡点E*的稳定性。同时,证明当（?）>1时,系统存在一个全局吸引子,得出感染的一致持久性。第四章考虑饱和发病率（?）,建立了一个带有年龄结构、时滞和饱和发病率的手足口病模型。先定义基本再生数（?）,基于C0-半群原理,研究了无病平衡点E0的局部和全局渐近稳定性。根据相关特征方程的根的分布探讨了流行病平衡点E*的局部稳定性,并通过构建Lyapunov函数来证明流行病平衡点E*的全局吸引性。第五章将感染者I（t）分为无症状的感染者I（t）和有症状的感染者A（t）,探究手足口病模型的稳定性并进行Hopf分支分析。定义基本再生数（?）,并证明（?）是决定疾病灭绝或生存的阈值。即研究无病平衡点E0的局部和全局渐近稳定性。同时,考察相应特征方程的根分布,证明了流行病平衡点E*的局部稳定性。并通过分支理论探索了流行病平衡点附近是否存在Hopf分支。通过对上述三个模型的分析,得到相关结论。由第四章研究结果可知,随着隔离率的增加,潜伏个体、感染个体和痊愈个体的数量都会减少。引入隔离机制是控制手足口病感染者数量的有效方法。第五章证明了有症状感染比例的增加对手足口病的控制是有益的。根据第六章得到,当感染者人数达到饱和时,饱和发病率将会影响疾病的传播速率,饱和发病率的参数σ越高越有利于手足口病的控制。此外,得出当基本再生数大于1时,时滞τ的增长会导致有症状感染个体数量增加和无症状感染个体数量减少。

关键词： 小儿手足口病   热毒宁注射液   中药制剂   网状Meta分析  

摘要： 目的:系统评价热毒宁注射液联合西药治疗组、喜炎平注射液联合西药治疗组、小儿豉翘清热颗粒联合西药治疗组、痰热清注射液联合西药治疗组、炎琥宁注射液联合西药治疗组、蒲地蓝口服液联合西药治疗组、蓝芩口服液联合西药治疗组及甘露消毒丹联合西药治疗组八种中药制剂联合西药对比西药的有效性和安全性，并通过网状Meta分析对其治疗小儿手足口病的功效优劣对比排序，为临床医生治疗小儿手足口病提供参考依据。　　方法:利用中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanfangData)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统数据库(SinoMed)、中国科学引文数据库(CSCD)、CochraneLibrary、WebofScience及PubMed等中英文数据库进行检索，筛选到2023.01.31公布的临床研究，收集喜炎平注射液联合西药、热毒宁注射液联合西药、小儿豉翘清热颗粒联合西药、痰热清注射液联合西药、炎琥宁注射液联合西药、蒲地蓝口服液联合西药、蓝芩口服液联合西药、甘露消毒丹联合西药的任意一种方案治疗儿童手足口病的随机对照试验，结局指标以临床有效率及不良反应发生率为主要结局指标，次要结局指标为退热时间、皮疹消退的时间、口腔疱疹的消退时间、入院时间等，运用Stata16进行直接Meta分析，然后用ADDIS1.6.6软件对八种中药制剂与西药联合治疗组和西药组进行网状Meta分析。　　结果:共纳入195项临床研究，23532例受试者，直接Meta分析结果显示在提高临床总有效率，降低退热时间，减少皮疹、口腔疱疹消退时间和缩短住院时间等疗效指标上，中药制剂联合西药治疗较单纯常规西药治疗更有优势，间接比较的网状Meta分析结果提示不同中药制剂联合西药的功效优劣排序为:①总有效率方面:热毒宁注射液联合西药＞炎琥宁注射液联合西药＞痰热清注射液联合西药＞喜炎平注射液联合西药＞蒲地蓝消炎口服液联合西药＞蓝芩口服液联合西药＞小儿豉翘清热颗粒联合西药＞甘露消毒丹联合西药＞西药;②缩短退热时间方面:热毒宁注射液联合西药＞喜炎平注射液联合西药＞小儿豉翘清热颗粒联合西药＞痰热清注射液联合西药＞蓝芩口服液联合西药＞蒲地蓝消炎口服液联合西药＞炎琥宁注射液联合西药＞甘露消毒丹联合西药＞西药;③缩短口腔疱疹消退时间方面:蓝芩口服液联合西药＞小儿豉翘清热颗粒联合西药＞热毒宁注射液联合西药＞痰热清注射液联合西药＞喜炎平注射液联合西药＞蒲地蓝消炎口服液联合西药＞炎琥宁注射液联合西药＞甘露消毒丹联合西药＞西药;④缩短皮疹消退时间方面:喜炎平注射液联合西药＞蓝芩口服液联合西药＞热毒宁注射液联合西药＞蒲地蓝消炎口服液联合西药＞小儿豉翘清热颗粒联合西药＞痰热清注射液联合西药＞炎琥宁注射液联合西药＞甘露消毒丹联合西药＞西药;⑤缩短住院时间方面:喜炎平注射液联合西药＞热毒宁注射液联合西药＞炎琥宁注射液联合西药＞蓝芩口服液联合西药＞小儿豉翘清热颗粒联合西药＞痰热清注射液联合西药＞西药。　　不良反应发生率的比较中，小儿豉翘清热颗粒联合西药组及炎琥宁注射液联合西药组分别低于西药组，其比较存在统计学意义OR=0.39，95％CI(0.16，0.91)、OR=0.47,95％CI(0.27，0.82)，其他组间比较没有统计学意义。　　结论:在提高临床总有效率，降低退热时间，减少皮疹、口腔疱疹消退时间，缩短住院时间等疗效指标上中药制剂联合西药治疗小儿手足口病较单纯常规西药治疗更有优势。运用直接Meta分析和网状Meta分析，根据整合的随机对照实验直接证据和间接证据的结果，可进一步得出热毒宁注射剂联合西药的疗效最显著，可为临床用药首选方案。口服液方面，小儿豉翘清热颗粒、蒲地蓝消炎口服液及蓝芩口服液疗效较显著。

关键词： 青海省   手足口病   气象因素   社会经济因素   地理加权回归  

摘要： 目的: 描述青海省2009-2019年手足口病的流行特征、时空分布特征,探究气象因素和社会经济因素对发病的影响,为防控政策的制定提供依据。 方法: 1.以青海省为研究区域,县(区)为研究尺度,收集2009-2019年全省分县(区)报告病例资料(性别、年龄、是否重症、病原类型等)、气象指标参数(气温、湿度、降水量、气压等)、社会经济指标参数(出生人口数、人口密度、每千人床位数、每千人医生数等)。 2.对疾病的三间分布和长期流行趋势进行描述。将病例按照发病年份、月份进行整理,结合季节指数描述其时间、季节特征和长期趋势。按照年龄组、职业、性别、病原类型、是否重症等进行分类整理,用绝对数和构成比来描述。计算各县(区)发病率,描述发病水平及各地差异。 3.通过空间自相关和时空聚集性分析,判断疾病在研究区域内的分布类型,找出聚集区域,描述手足口病在时间和空间上的高发区。空间自相关包括全局自相关和局部自相关两个部分,时空聚集性分析采用Sa T Scan 10.0.1中的泊松分布模型扫描,最大空间扫描窗口设置为20%,最大时间扫描窗口为14 d,选取Log Likelihood Ratio(LLR)值最大的窗口为1类聚集区,其它经检验LLR值具有统计学意义(P<0.05)的地区为2类聚集区。 4.通过共线性分析,确定纳入模型的气象因素、社会经济因素,采用地理加权回归的方法,分别构建两个模型:气象因素与各县(区)月发病率,社会经济因素与各县(区)年发病率。通过模型的回归系数来描述各指标对疾病影响。 结果: 1.手足口病流行概况。2009-2019年青海省共报告手足口病24293例,其中5岁及以下儿童报告发病数占87.67%;男女发病比例为1.5:1;重症7例(0.03%),共有5361例(22.07%)经实验室确诊。基本呈现每隔3年出现1个流行高峰的特点,每年的5-7月出现流行高峰。 2.手足口病的时空聚集性特征。青海省2009-2019年手足口病共扫描出24个手足口病高发时空区,1类聚集区(最可能聚集区)位于西宁市的4个区(城西、城北、城中、城东),持续时间为2009年4月22日—2010年8月24日,认为该区存在高聚集性特征,时间跨度长达1年以上,提示存在长期流行。2类聚集区手足口病开始流行的时间点为4-5月,且持续时间较短,至同年7-8月结束,提示该时间段内在相应地区出现手足口病暴发。 3.气象因素对发病的影响。对气象指标的共线性检验结果表明平均气温、相对湿度、风速、气压、降水量和日照时数的VIF值均小于10,分别为1.86、1.32、1.40、1.46、1.66、1.33,故纳入到GWR4.0进行地理加权回归模型的拟合,利用回归系数定量反映各因素对发病的影响力。结果表明,各指标参数的回归系数最大的是月平均气温,值为2.64,其次平均相对湿度为0.49,日照时数为0.05,降水量为0.01,平均风速为-0.12,平均气压为-0.12。 4.社会经济因素对发病的影响。地理加权回归模型结果表明,每千人床位数和每千人医生数回归系数较大,分别为22.48和21.12;其次为人口密度,回归系数为0.88,方向均为正向。出生人口数、普通小学人数和境内公路里程的回归系数平均值均为负向,分别为-0.05、-0.01和-0.07。 结论: 本研究通过对青海省2009-2019年手足口病病例的分析,掌握了其流行特征,发现了其在时间和空间上的高发区及分布规律,找出了影响青海省各县(区)手足口病发病的气象因素和社会经济因素指标,可以为确定疾病防控的优先次序和干预措施落实的时间点、合理分配卫生资源提供依据。

关键词： 手足口病   传播异质性   流行病-地方病模型框架   分层时空传染病模型  

摘要： 背景 手足口病是一种常见的儿童急性传染病,其累积发病人数常年居于丙类传染病的前列,对儿童健康造成严重危害。了解手足口病的时空传播特征对于控制手足口病传播,且有针对性采取干预措施具有重要意义。目前手足口病的流行病学研究主要集中在描述三间分布特征以及分析影响因素方面,对手足口病的时空传播特征分析较为缺乏,既往基于传播动力学模型估计手足口病的个体传染力的研究通常假设个体之间具有同质性,这与手足口病的现实人群分布异质性并不相符,同时也忽略了手足口病传播的时空依赖关系,因此,基于手足口病的时空、人群分布特征,定量刻画不同地区不同人群中更贴合实际的手足口病时空传播特征,有助于加深对手足口病传播机制的理解,也可以为从时空上及时有针对性地制定防控策略提供信息。 目的 本研究旨在识别并定量刻画四川省2011-2017年手足口病的时空传播异质性,量化不同来源危险因素对四川省手足口病传播的贡献,包括省平均水平和各个地级市水平的各个来源危险成分的贡献大小,确定手足口病传播的主要危险来源以及时空传播模式。为评估不同性别-年龄人群之间手足口病传播是否存在异质性,本研究对不同性别年龄人群之间的传播概率进行量化。此外,为了进一步明确环境社会因素对手足口病传播的影响,本研究分别估计了环境社会因素对不同来源传播的影响大小。研究结果以期能够刻画手足口病的时空传播特征,进而为有效控制手足口病传播提供信息。 方法 本研究收集整理四川省2011年1月1日-2017年12月31日的手足口病监测数据以及同期环境社会因素,进而确定研究对象并根据儿童生长发育特征,对手足口病数据以及人口数据进行分层,计算不同年龄性别人群的周发病数以及周发病率,对不同人群手足口病的三间分布特征以及环境社会因素的时空分布特征进行描述性分析。本研究基于分层时空传染病模型框架构建手足口病分层时空传染病模型,基于不同的研究目的,具体分为两个阶段;首先在区域内、相邻、地方性成分中逐步引入随机效应,构建三种不同的模型,确定随机效应在分层时空传染病模型中的位置和数量,进而得到最优模型,分析不同传播来源贡献大小以及手足口病在不同性别年龄人群之间的传播概率;其次,在第一步确定的较优模型的基础上,分别在相邻和地方性成分中加入环境社会因素,估计环境社会因素对不同来源传播的影响大小。本研究手足口病传播的空间分布模式采用K-means聚类方法进行分析。 结果 2011-2017年四川省6岁以下人群手足口病患者有439543例(占全人群发病数的96.25%),1～3岁儿童发病数最高,占总发病数的60.4%。在分层时空传染病模型的区域内、相邻、地方性成分中均引入随机效应的模型3的DIC值最低,为最优模型。基于最优模型,拟合四川省21个地级市三种不同来源的手足口病发病数并计算三种来源的构成比,结果显示四川省手足口病发病主要来源于区域内手足口病传播,占比达到74.4%左右,每年有两个高峰,分别在5月和12月左右,相邻区域和本地因素引起的手足口病传播占比分别为13.4%和11.8%,比例较低。此外,不同来源的传播构成在四川省不同地级市之间具有较大差异,四川省手足口病有三类传播模式。川西高原手足口病传播构成与其他地区相反,甘孜藏族自治州和阿坝藏族羌族自治州手足口病的传播主要来自于与之相邻地区的传播(75%),区域内传播占20%左右。不同年龄性别人群之间的传播概率具有相似模式,几乎所有亚组群体受本群体的影响最大,其次是相同年龄组不同性别群体的影响。环境社会因素对不同传播来源的影响作用不同,对于区域内传播,平均温度和相对湿度的影响大小近似,后验均值范围为-0.02～-0.03,人均GDP为负向作用,后验均值为-0.07(95%CI:-0.09～-0.05),寒暑假期与手足口病的关联系数显著大于其它协变量,后验均值为-0.30(95%CI:-0.31～-0.28)。公路旅客周转量对相邻区域传播表现为正向作用,后验均值为0.04(95%CI:0～-0.07)。环境因素对地方性传播的影响表现为正向作用,后验均值为0.10(95%CI:0.02～0.18)。社会因素对本地因素传播的影响大于环境因素,其中人均GDP的后验均值为0.61(95%CI:0.53～0.71),公路旅客周转量的回归系数与环境因素接近,后验均值为0.15(95%CI:0.1～0.2),寒暑假期对本地因素传播影响降低,回归系数后验均值均为-0.11(95%CI:-0.18～-0.02)。 结论 本研究结果表明四川省手足口病发病主要由区域内传播引起,但在不同地区手足口病主要传播来源存在差异性。四川省手足口病传播具有三种模式,川西高原地区手足口病主要来自相邻地区感染者传播,东部盆地和川西南山地则主要由区域内感染者传播引起。此外,不同年龄性别亚组之间的手足口病传播概

关键词： CVB1   动物模型   叙利亚仓鼠   恒河猴   手足口病  

摘要： 目的:柯萨奇B组1型病毒(Coxsackievirus B1,CVB1)近20年来在全世界呈现散发流行,其感染可引起手足口病、脑炎心肌炎等。建立针对CVB1病毒的快速检测方法以及动物模型,对开展病毒临床诊断、病毒致病机制研究、药物与疫苗研发评价等方面具有重要意义。方法:本研究分为三部分,第一部分:建立CVB1检测体系。以CVB1病毒的VP4区段为目的基因片段,构建重组载体,获得VP4基因的RNA标准品,设计针对该区域的探针引物后建立实时荧光逆转录聚合酶链式反应(real-time RT-PCR)检测方法;第二部分:构建叙利亚仓鼠(Mesocricetus auratus)感染模型。使用滴度为107.25 CCID50/mL的CVB1病毒,通过腹腔注射和鼻腔滴注感染方式,100 μL/只的剂量感染叙利亚仓鼠,感染后14 d周期内进行动物临床症状观察,检测其排毒情况,取样后进行血常规、血清生化、组织病理以及IHC检测;第三部分:构建恒河猴(Macaca mulatta)感染模型:使用滴度为107.25 CCID50/mL的CVB1病毒,通过鼻腔滴注感染方式,200μL/只的剂量感染恒河猴,感染后30 d周期进行动物临床症状观察;感染后第1至第30天检测其排毒情况;定期第1、3、5、7、9、11、13、15、21、30天采集样品进行血常规、血清生化酶以及免疫细胞因子检测,组织样品进行病毒载量、病理和免疫组织化学检查。结果:第一部分:使用CVB1的VP4区段为目的基因构建RNA标准品和real-time RT-PCR检测方法,具有较好的特异性、灵敏性以及重复性。第二部分:通过腹腔注射和鼻腔滴注感染CVB1病毒的两组叙利亚仓鼠在14 d内均出现不同程度精神萎靡、体温下降、口唇部出现典型的红疹及疱疹等类似人类手足口病临床特征。两组动物在感染后第1天至第13天在咽拭子、鼻灌洗液、粪便中能检测到病毒核酸,从第14天起咽拭子、鼻灌洗液、粪便中均未检测到病毒核酸;两组动物的心、肝、肺、脑、嗅球、颌下腺、卵巢等组织中均检测到病毒载量,并且出现不同程度病理损伤和IHC呈现阳性反应;血清酶中肝功、心肌酶升高。第三部分:恒河猴感染CVB1后陆续出现了口唇部、四肢的疱疹,并伴有腹泻、精神沉郁、体温下降等类似人类手足口病的临床特征。咽拭子、鼻拭子、粪便、血液中均能检测到病毒核酸;与对照组相比,心、脾脏、胰腺、结肠、嗅球、咽扁、腋下淋巴结、颈部淋巴结等组织中检测到病毒核酸且IHC病毒抗原反应阳性,HE染色可观察到组织中有炎症、增生、细胞坏死等病理变化;白细胞、红细胞以及淋巴细胞反映出病毒感染特征;心肌酶、肝肾功能的血清酶出现异常变化;免疫细胞因子中IL-1 β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-22、TNF-α、IFN-γ出现异常改变。结论:第一,建立的CVB1 real-time RT-PCR检测方法具有良好的特异性、灵敏性以及重复性,可用于实验室样本检测;第二,实验证明CVB1通过腹腔和鼻腔滴注的方法均可成功感染叙利亚仓鼠出现手足口病症状,但两种感染方式在发病过程、病毒感染过程以及相关并发症等有一定的差异,鼻腔滴注的感染方式根据其临床表现、病理表征、感染途径等方面更能模拟和再现人类的呼吸道感染途径;第三,3月龄恒河猴经过CVB1病毒的鼻腔滴注方式可模拟和再现手足口病以及重症的组织脏器损伤特征,提示CVB1感染恒河猴动物模型可用人类手足口病以及相关并发症的研究。

关键词： 手足口病   分布滞后非线性模型   气象因素   累积效应  

摘要： 目的:本研究旨在掌握2017～2019年河北省某市手足口病(hand-food-mouth Disease,HFMD)病例的三间分布特征,探索研究期间该市易感人群与发病高峰。基于分布滞后非线性模型探讨气象因素对手足口病发病效应的非线性、滞后性和累积性,从而为该市手足口病的预防预警工作提供参考依据。 方法:1、收集河北省某市2017～2019年HFMD的发病资料,建立时间序列,描述河北省某市2017～2019年HFMD的流行病学特征,掌握该市的易感人群,发病高峰与高危聚集区。2、利用河北省某市2017～2019年手足口病每日监测数据及同期气象指标(日均气温、相对湿度、日均风速等),采用分布滞后非线性模型评估其对HFMD发病的非线性、滞后和累积效应,并划分不同性别和年龄进行亚组分析。 结果:1、2017～2019年河北省某市共报告手足口病病例26923例,年平均发病率为86.10/10万。各个月份均有病例报告,具有明显的季节性周期特征,呈双峰分布流行,6～8月病例数为15773例,占报告病例数的58.59%,10～11月病例数为5074例,占报告病例数的17.14%,其余月份为24.27%;男女发病比例为1.48:1,散居儿童历年来发病数均最高,累计达到17667例,占比超过一半(65.62%),各年龄组均有病例发生,以5岁以下的年龄组为主,累计达到23158例,占报告病例总数的86.02%。从地区来看,东北部地区发病率较高,西部地区发病率较低,莲池区(156.42/10万)、容城县(151.54/10万)、竞秀区(126.56/10万)居前三位。2、分布滞后非线性模型分析结果显示:(1)气温(P50:14.0℃)与其滞后14天内的手足口病累积发病数为非线性的关系,大致呈“M”型,在25.3℃时发病风险最大(RR=1.892),极高气温(P95:29.3℃)的单日滞后效应在第0～7天危险作用有统计学意义;累积-滞后后效应逐渐增加,滞后第0～14天时累积危险效应达到最大(RR=1.703)。(2)相对湿度(61.4%)与其滞后14天内的手足口病累积发病数为非线性的关系,呈“M”型,相对湿度在15.7%～34.2%时,累积滞后效应大于1。极高相对湿度(P95:91.8%)的单日-滞后暴露效应在第3天显著;累积-滞后效应高相对湿度对手足口病呈现保护作用,Lag0～5天时,保护作用最高(RR=0.858,95%CI:0.778～0.946,P<0.05),保护效应有统计学意义。(3)风速(1.5m/s),与其滞后14天内的手足口病累积发病数为非线性的关系,呈“N”型,随着日均风速的增加,发病风险上升,在1.2m/s时达到第一个最高值,是手足口病发病的危险因素(RR=1.424);极低风速(P5:0.9m/s)的单日-滞后效应在第3天开始显著,第6天时保护作用最高(RR=0.975),累积-滞后效应在第Lag0～5天开始显著;极高风速(P95:2.8m/s)的单日-滞后暴露效应在滞后第5天开始显著,滞后第7天效应最低。(4)亚组分析:对于不同性别而言,男性较女性更易受到极高气温、相对湿度的影响;不同年龄组中,4～5岁的儿童更易受到极端高温影响;1岁以下儿童对高湿度、高风速更敏感。 结论:1、2017～2019年该市手足口病发病整体呈下降趋势,每年有两个发病高峰期(6～8月,10～12月);男性多于女性,5岁以下儿童高发;地区分布上,莲池区和竞秀区年均发病率居前两位。2、日均气温、日相对湿度、日均风速与手足口病发病之间均存在非线性滞后效应,暴露反应曲线各不相同;极端高温呈现出危险作用,高相对湿度、高风速、低风速是手足口病的保护因素。3、不同性别和年龄段人群对各气象因素变化的敏感程度存在差异,极端气象因素在特定范围内对不同亚组人群效应均不同。

关键词： 儿童家长   手足口病   疫苗接种意愿   影响因素  

摘要： 目的 了解梧州市5岁以下儿童家长手足口病认知与疫苗接种意愿，探索其中的影响因素，为该市的手足口病防控提供策略。方法 采用分层随机抽样法，在市辖7个县（市、区）选取幼托机构和社区卫生服务中心/乡镇卫生院，对其中接受预防接种服务的5岁以下儿童家长进行面对面问卷调查。采用卡方检验和logistic回归模型分析手足口病知识知晓情况和疫苗接种意愿的影响因素。结果 本次共调查儿童家长2 930名，手足口病知识总知晓率为27.37%，不同县（市、区）的手足口病知识知晓率差异有统计学意义（χ2=265.123,P<0.01）。logistic回归模型分析显示，托幼儿童（OR=1.956）、家长类型为父母（OR=1.746）、家长教育程度较高（OR=1.319）、家庭内有医务工作者（OR=0.620）的家长手足口病知识知晓率更高。不愿意或不确定是否接种EV71疫苗及未来多价疫苗的原因主要是“疫苗不一定能预防”、“价格昂贵”和“疫苗不安全”。散居儿童（OR=0.455）、家长教育程度较高（OR=0.759）、家庭内有医务工作者（OR=0.658）、知晓手足口病防病知识（OR=1.765）、听说过手足口病疫苗（OR=2.127）和知晓EV71疫苗的接种年龄（OR=1.753）是疫苗接种意愿的促进因素。结论 梧州市5岁以下儿童家长的手足口病知识知晓率处于较低水平，应有针对性地开展手足口病相关知识健康宣教，同时强化疫苗生产、使用等各环节的监管，为推广EV71疫苗等二类疫苗接种奠定坚实基础。

关键词： 手足口病   病情等级   层次分析   贝叶斯推断  

摘要： 目的 构建手足口病病情定量评估模型，探索将主观的临床诊疗经验通过客观科学的方式量化为标准化病情分级的方法。方法 提出了基于层次分析法的病情指标权重确定法以及评分模型，基于历史样本数据(训练组123例，验证组70例),进行了病情评分的分布拟合，根据概率密度函数交点得到等级阈值并采用贝叶斯推断对等级阈值进行修正，建立起一个将临床数据分析和专家经验科学融合并标准化的手足口病定量评分分级模型，并进行了三种方法的评价效果比对。结果 训练样本评分的权重层次分析模型ROC曲线的AUC>0.898提示模型构建贴合实际；得到评分模型病情Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等级的具体阈值，对三种方法得到病情等级阈值进行验证得到正确率分别是：分布拟合-贝叶斯推断最优为81%,传统ROC法次之为67%,单一分布拟合最低为64%。结论 本研究提出的基于拟合分布概率密度函数的阈值确定方法较之公认的ROC阈值确定方法结果接近，二者本质思想是一致的，保证了该方法的可信度；其优点在于能够实现和贝叶斯推断的联合，科学融入了专家经验使其正确率明显提升，较好地克服了历史样本代表性不足以及样本量较少的问题。

关键词： 肠道病毒   手足口病   流行病学   基因重组   基因特征  

摘要： 目的了解2016-2020年安徽省手足口病(HFMD)相关肠道病毒病原谱构成及肠道病毒分子流行病学状况,了解安徽省其他肠道病毒毒株基因特征,探讨不同型别肠道病毒适宜生长的细胞系,探讨其他肠道病毒在手足口病流行过程中的重组情况及致病情况,以期为安徽省HFMD防控与策略制定提供基础资料。方法1.样本与毒株来源:2016年1月-2020年12月安徽省各市疾病预防控制中心(CDC)上送到安徽省CDC微生物检验室的HFMD患儿咽拭子标本,选取代表性其他肠道病毒核酸阳性样本480份。全基因组测序毒株为HFMD病原监测与检测中细胞组织分离培养获得,保存于-70℃以下冰箱。2.样本鉴定:提取样本RNA,进行VP1区基因及全基因组扩增,对其PCR产物进行琼脂糖电泳、基因测序等分析。3.细胞毒性实验:将成功分离且鉴定的CV-A6,CV-A10和CV-A4毒株分别感染RD细胞,Vero细胞及Hep-2细胞,通过观察不同细胞对肠道病毒致病情况及计算TCID50,分析肠道病毒对不同细胞的致病力。4.生物信息学分析:Bio Edit 7.2.5软件对序列进行同源性分析;MEGA 6.0软件对本研究序列与代表序列进行裁剪比对,构建VP1区及全基因组进化树;Arc GIS 10.2软件绘制发病率地图;RDP4软件检测重组信号;Simolot 3.5软件对重组事件进行验证;Graph Pad Prism 9软件绘制病毒感染性滴度图。结果1.流行病学分析显示,2016-2020年安徽省累计报告HFMD病例471 995例,其中重症共949例,死亡共11例,年均发病率为151.4/10万。发病率仍处于较高水平,但重症病例与死亡病例数有所减少,5个年度均以其他肠道病毒流行为主,五岁以下散居儿童为主要患病人群,占所有病例的76.48%,男女性别比为1.50∶1。发病具有季节性特征,常存在2个高峰期。5个年度各地市均有病例报告,皖北地区为疾病高发地区,皖中地区次之,皖南地区发病率最低。累计报告病例数位于前三位的地区分别为阜阳市(82695例)、合肥市(81763例)、亳州市(45835例)。2.基因进化分析显示,2016-2020年均以其他肠道病毒流行为主。分型鉴定的245份样本,共含有5个基因型,其中CV-A6 215例,占87.76%(215/245),CV-A1016例,占6.53%(16/245),CV-A4 12例,占4.90%(12/245),CV-A5 1例,占0.41%(1/245),CV-A2 1例,占0.41%(1/245)。其中CV-A6占比最大,为引起安徽省手足口病的主要病原。VP1区进化分析显示,安徽省CV-A6流行型别为D3a,CV-A10流行型别为C2,CV-A4流行型别为C2,均为中国大陆地区优势流行型别,并存在不同传播链,均与原型株相聚较远,与国内其他地区毒株亲缘关系较近,表明安徽省毒株同国内毒株共循环共进化,且五年间流行型别无变化。3.细胞病变实验显示,三种型别肠道病毒不同细胞系中发生CPE的程度不同,CV-A4和CV-A10在RD细胞中病毒病变出现的更彻底,而CV-A6在三种细胞系中均未发生明显CPE。4.重组分析提示安徽省CV-A6与CV-A10均可能来源于重组株,安徽省CV-A6毒株在P2及P3区有重组情况发生,CV-A5与EV-A92可能为序列重组亲本;CVA-10在P3区有小片段重组情况,CV-A5可能为序列重组供体或重组近亲。重组对肠道病毒的毒力和传播力有一定的影响。结论1.安徽省手足口病发病率仍处于较高水平,但重症病例与死亡病例数有所减少,5个年度均以其他肠道病毒流行为主,五岁以下散居儿童为主要患病人群,男女性别比中男性患者比例占优势;疾病呈季节性分布,夏秋季高发,存在一大一小两个高峰期;发病人数较多的为皖北地区。2.其他肠道病毒已经成为引起安徽省手足口病的重要病原,其中以CV-A6占主导。监测的三种其他肠道病毒基因型别均为中国大陆流行型别,并且仍处于进化中。3.对于不同型别肠道病毒复制适宜的细胞系仍需扩大样本量和细胞种类后进一步研究,以助于提高各型别病毒分离率,RD细胞仍是目前肠道病毒分离的适宜细胞系。4.安徽省流行的CV-A6与CV-A10毒株可能来源于重组株,在P2区与P3区有重组断点提示,CV-A5及EV-A92可能为序列重组供体之一,重组对肠道病毒的毒力与传播力有一定的影响。