关键词： 手足口病   疾病负担   流行病学   卫生经济学  

摘要： 目的:　　自2010年以来，手足口病发病水平一直处于全国法定传染病首位。手足口病给众多家庭及社会带来了巨大的经济损失，尤其是手足口病重症及死亡病例对社会造成了严重的经济负担。降低手足口病轻症的发病水平及重症死亡风险,对减轻手足口病家庭和社会的经济负担具有重要意义。目前湖北省尚未对手足口病的经济负担开展系统经济学评价，湖北省每年因手足口病造成的经济负担仍知之甚少。此外，有关决策树-马尔科夫模型在EV71疫苗免疫预防经济学结果预测中的适用性研究相对缺乏。研究项目团队前期已与中国医学科学院签订EV71疫苗四期临床试验合同，因此，本研究拟在湖北省宜昌市、襄阳市和黄冈市建立手足口病规模化流行病学研究现场，为本研究奠定了良好的流行病学现场研究基础。本研究针对宜昌市、襄阳市和黄冈市关于手足口病的经济负担，旨在全面系统地阐述湖北省手足口病的经济负担情况，为决策者合理配备卫生资源、进而为制定出合理的手足口病防控策略提供依据。　　方法:　　本研究采用多阶段分层抽样的方法在湖北省开展免疫规划服务(即疫苗接种)实施成本调查及手足口病疾病经济负担调查，调查地点为宜昌、襄阳、黄冈三地。自行设计手足口病经济负担调查表，获取疫苗接种实施成本及手足口疾病经济负担参数。此外，通过建立决策树-马尔科夫模型，以2020年湖北省出生人口(483200人)为研究队列，以10年为模拟时限，对比接种及不接种手足口疫苗人群的长期发病、死亡情况。在模型中将疫苗接种实施成本及手足口疫苗购置成本设定为手足口疫苗接种总成本，避免的疾病负担设定为效益，纳入伤残调整寿命年( Disability adjusted life year,DALY)、质量调整寿命年(Quality-adjusted life years,QALYs) 等效用参数，进而对湖北省手足口疫苗的长期成本-效益/效用/效果进行预测。所有病例资料采用EpiData3.1构建数据库,使用SPSS26.0进行数据描述和统计分析。R软件进行相关性分析。采用决策分析软件TreeAge Pro 2011进行模型构建和经济负担主要结果的测算。　　结果:　　研究结果显示，0-3岁儿童患者占比最多为871人（67.7％）,患者中轻症有1187例（92.2％）,患者首次治疗有1038例（80.7％）,对所有患者的发病时间按照月份进行分析，结果显示病例主要集中在4、5、6月份，6月份最高有865例（67.2％）,患者医院治疗费用在0-1000元的592例（46.0％）,误工费为0-500元的有1036例（ 80.5％）。手足口病患者经济负担与患者类型、患者治疗天数显著相关。此外，测得手足口病的直接经济负担为1722.50元，间接经济负担为424.50元，经过设定队列模拟，模拟期间疫苗接种的总投入为1965.64万元。仅计算手足口病的直接经济负担时，共可得到净效益60546.40万元，计算手足口病的直接和间接经济负担时，可得到净效益75465.68万元。按照手足口疾病负担的两种计算方式，接种方案每投入1元可分别获得7.16元、7.52元收益，共避免了 46634例手足口病例及851例手足口死亡病例，每投入2038.43元即可挽回一个QALY损失，每投入146.53元即可挽回一个DALY。敏感性分析结果显示，影响手足口病疫苗效益的关键因素为接种率、保护率。　　结论:　　在宜昌市、襄阳市和黄冈市调查期间，手足口免疫预防策略不仅避免了手足口病相关疾病的发生，也明显延长了寿命年，提高了生命质量，具有较高的净效益。湖北省手足口疫苗接种的保护率和覆盖率，具有可观的经济和社会效益，一定程度上避免了手足口病重症的发生，显著降低了手足口病的发病和死亡。本研究在湖北省内进行疫苗卫生经济学评价，从免疫规划服务实施成本、疾病经济负担测算及建模计算等多个方面进行了较为系统的方法构建，为EV71疫苗的成本效益评价等研究提供本底资料，为将来制定医疗卫生相关的保障策略、扩大医疗覆盖范围提供数据支持和理论依据。

关键词： 手足口病   流行病学特征   重症   危险因素  

摘要： 目的:分析百色地区2015-2022年不同类型手足口病(HFMD)的临床发病特点、重症病例的主要危险因素,为临床医师早期识别危重症病例提供科学依据,提高危重症手足口病救治水平,为本地区手足口病防治提供参考。方法:(1)在全国传染病疫情报告管理系统上收集发病日期在2015年1月1日至2022年12月31日,且发病时居住地为百色地区各县(市、区)的手足口病报告病例资料。危险因素分析病例资料在医院病案信息系统上收集,包括年龄、性别、手足口病疫苗接种史、出生史、临床表现特征、病原学检查结果等;(2)病原学资料来源于百色地区各手足口病定点救治医院开展的病原学监测和全部住院治疗的重症及死亡病例标本的病原核酸检测结果。(3)手足口病重症危险因素分析采用Logistic回归模型,先采用单因素分析确定重症手足口病的可能影响因素,再进行多因素Logistic回归分析。结果:(1)2015-2022年百色地区共报告手足口病140883例,年发病率在7.28/万～76.75/万之间;2015年发病率最高,为76.75/万,自2018年开始发病率呈明显下降趋势。(2)手足口病主要以普通病例为主,每年重症病例占年总病例数的3.05/万～44.04/万;报告重症病例260例,死亡病例7例,重症病例占总病例数18.46/万,死亡病例占总病例数0.5/万;2016年、2017年为重症率高峰,分别为44.04/万、38.79/万,2022年无重症病例发生;死亡发生率最高为2016年,为18.05/10万,2018年至2022年无死亡病例。(3)随着手足口病病例EV71疫苗接种率升高,2015-2022年手足口病重症率及死亡率呈明显下降趋势。(4)HFMD发病年龄主要为5岁以下儿童,尤其以3岁以下婴幼儿为主,3岁以下病例98195例,占总病例数69.70%;重症病例主要集中在3岁以下年龄组,占重症病例数83.46%。(5)男性手足口病83353例,占总病例数59.16%;女性手足口病57530例,占总病例数40.84%,重症病例260例,其中男性重症病例162例,女性重症病例98例,男女比例1.65:1。(6)夏季为发病高峰期,秋冬季产生次高峰,2015-2022年各年度4-7月发病人数占当年总发病人数比例分别为60.12%、57.05%、53.22%、56.75%、57.14%、52.59%、56.42%、48.35%。重症病例的季节分布以夏季为主,4-8月累计报告重症例数201例,占总数77.3%。(7)2015-2022年各县、市、区总报告病例数最多的为田东县、平果市,累计报告病例数分别为20583例、20405例,占本地区总病例数的14.61%、14.48%。总报告病例数最少的为西林县,累计报告病例数为2972例,占本地区总病例数的2.11%。(8)病原学监测提示:2015年Cox A16、Cox A6和其他肠道病毒占比之和为93.32%,Cox A10呈低水平流行。2016年、2017年EV71病毒占比较高,分别为31.52%、21.15%;2018-2022年,EV71病毒占比明显下降,2020年与2022年未检测到EV71病毒。重症病例组和轻症病例组EV71阳性占比分别为83.08%、16.21%,死亡病例均为EV71阳性。(9)手足口病重症危险因素多因素Logistic回归分析显示:未接种EV71疫苗(OR=9.312)、EV71感染(OR=28.591)、发热≥3天(OR=15.934)、呕吐(OR=19.628)、嗜睡(OR=27.442)、易惊(OR=28.454)、肢体抖动(OR=28.684)、抽搐(OR=11.463)共8个因素为重症手足口病的危险因素。结论:(1)手足口病有间期性暴发流行的特征,近年来百色地区手足口病发病率比较高,经过EV71疫苗广泛接种及加强卫生宣传和保持社交距离等防控措施之后,本地区手足口病发病率、重症率及死亡率明显下降,证明疫苗接种及卫生防疫可有效控制手足口病及重症病例发生。(2)手足口病流行具有明显的季节性,夏季为发病高峰,秋冬季为次高峰;好发于儿童期全年龄,高发年龄为5岁以下儿童,危重症病例及死亡病例主要发生于3岁以下婴幼儿。(3)致手足口病病毒种类处于动态变化过程中,其中EV71仍是本区手足口病重症及死亡病例的优势毒株。(4)未接种EV71疫苗、EV71感染、发热≥3天、呕吐、嗜睡、易惊、肢体抖动、抽搐是重症手足口病的主要危险因素。

关键词： 手足口病   流行特征   病原学监测  

摘要： 目的 分析2011—2021年上栗县手足口病的流行特征，为手足口病的有效防控提供科学依据。方法 从中国疾病预防控制信息系统传染病报告信息管理系统中导出2011—2021年上栗县手足口病的病例报告数据，采用描述性流行病学方法进行分析。结果 2011—2021年上栗县累计报告手足口病病例11 894例，重症病例为42例，无死亡病例；年均报告发病率为226.81/10万。不同年份手足口病发病率差异有统计学意义（χ2=2 159.846,P<0.001），其中2018年最高（352.49/10万），2019年最低（103.89/10万），总体呈“隔年高发”的特点。手足口病发病具有季节性特征，4～7月和10～12月为发病高峰。男性发病多于女性，发病年龄主要集中在1～3岁（76.53%），散居儿童和幼托儿童多发（98.76%）。病原学监测显示，实验室诊断病例以其他肠道病毒感染为主，占51.67%;2016年后，EV71的比重逐年降低。结论 上栗县手足口病具有隔年高发的特点，存在明显的季节、人群和地区流行特征。可根据重点时段、重点地区、重点人群制定针对性的手足口病防控策略。

关键词： 手足口病   中医   西医  

摘要： 手足口病简称HFMD，多发生于婴幼儿，属于中医“温病”“时疫”“湿温”“痘疹”等范畴。中医理论认为，该病的病因为外感湿热疫毒，当湿热之邪伤及肺脾两脏时，造成肺胃失和或毒邪蕴积于脾，使脾主四肢及开窍于口的功能失调，临床表现有发热、流涕、微咳等类似夏季感冒的症状或流涎、拒食、烦躁等。中医治疗有疏风清热、清心泻火、清暑化湿、滋阴降火等方法，中医及中西医结合治疗有独特的疗效。本文分析手足口病中药及其中西医结合的治疗效果。

关键词： 手足口病   ARFIMA   GARCH   LSTM   组合模型  

摘要： 目的:1.描述山西省2008年-2022年手足口病的流行特征;2.建立山西省手足口病预测模型ARFIMA、ARFIMA-GARCH、LSTM、ARFIMA-GARCH-LSTM串联模型和ARFIMA-GARCH-LSTM并联模型:3.利用最优组合模型预测山西省2023年1—6月手足口病发病率。方法:采用描述流行病学方法,对山西省2008—2022年手足口病的时间分布、地区分布、病例结构等进行特征分析,使用Arc Gis10.8软件绘制山西省手足口病发病率地图。使用R 4.2软件进行山西省手足口病数据特征分析和建模尝试。使用Python 3.9建立ARFIMA、ARFIMA-GARCH、LSTM、ARFIMA-GARCH-LSTM串联模型、ARFIMA-GARCH-LSTM并联模型,并进行性能指标计算和发病率预测。结果:1.2008—2022年山西省累计报告手足口病328751例,累计死亡病例71例,年均报告发病率66.94/10万。山西省手足口病发病具有明显季节性,发病呈双峰分布,分别在每年的5—7月和11月左右。具有明显地区差异,太原市最高,朔州市最低,分别为111.72/10万、25.69/10万。诊断病例中,其他肠道病毒感染比例逐渐上升,EV71感染比例从2018年开始降至三者中最低比例。2.山西省手足口病月发病率ARFIMA预测模型表达式为ARFIMA(4,0.05,5),评估指标MAE、MAPE、MSE、RMSE、R分别为:0.916、1.283、1.179、1.086、0.724。3.山西省手足口病月发病率ARFIMA-GARCH模型表达式为ARFIMA(4,0.05,5)-GARCH(1,1),评估指标MAE、MAPE、MSE、RMSE、R分别为:0.559、0.702、0.530、0.728、0.759。4.山西省手足口病月发病率LSTM预测模型的评估指标MAE、MAPE、MSE、RMSE、R分别为:1.111、1.533、2.434、1.560、0.718。5.山西省手足口病月发病率ARFIMA-GARCH-LSTM串联预测模型的评估指标MAE、MAPE、MSE、RMSE、R分别为:0.288、0.480、0.140、0.375、0.936。6.山西省手足口病月发病率ARFIMA-GARCH-LSTM并联预测模型的评估指标MAE、MAPE、MSE、RMSE、R分别为:1.019、1.314、1.300、1.140、0.409。7.通过对2022年发病率进行预测,计算各模型预测性能指标,串联模型与其他模型从优到劣依次为ARFIMA-GARCH-LSTM_串、ARFIMA-GARCH、ARFIMA、LSTM、ARIMA,并联模型与其他模型从优到劣依次为ARFIMA、ARFIMA-GARCH-LSTM_并、LSTM、ARIMA(并联模型R较LSTM、ARIMA小)。ARFIMA-GARCH-LSTM_串模型各误差指标值均较小、R最大,各项性能指标最优。8.利用ARFIMA-GARCH-LSTM串联模型预测2023年1-6月份手足口病发病率(/10万)分别为:0.049、0.749、0.369、0.745、1.769、2.348。结论:1.通过对山西省2008-2022年手足口病流行特征进行分析,了解到山西省手足口病发病呈先升后降趋势,2014年病例数达到最高,之后开始呈下降趋势。2009年的发病高峰可能与2008年手足口病纳入丙类传染病进行以及信息系统网络报告规范化有关。2016年下降可能与EV71疫苗的接种有关。2020—2022年呈低水平流行,可能与COVID-19疫情的管控措施有关。发病具有明显季节性,呈“双峰分布”,大、小高峰分别在每年的5—7月、11月左右。2.通过研究山西省手足口病发病率序列特征,发现该序列具有长记忆性特征、条件异方差特征,据此分别构建ARFIMA和ARFIMA-GARCH两种模型,均能通过白噪声检验;构建LSTM网络模型,经过参数优化及网络训练误差达到了最小,表明网络模型训练良好;ARFIMA-GARCH-LSTM串联模型的构建是基于ARFIMA-GARCH模型残差信息进一步提取,拟合效果较好;以上模型均能够对研究序列信息进行有效提取,模型具有显著性。3.通过对2022年发病率进行预测,得到各预测模型的性能指标值,对比发现,ARFIMA-GARCH-LSTM_串模型各误差指标值均较小、R最大,为此次研究中相对最优模型。4.利用构建好的最优串联组合模型,对山西省2023年1-6月份手足口病发病率做出预测,结果显示,2023年5、6月份发病率可能明显升高,有关部门可提前做好防控措施,保护易感人群,以期减少发病。

关键词： 手足口病   肠道菌群   宏基因组   功能   通路  

摘要： 背景手足口病是由多种肠道病毒引起的急性传染病,多发于婴幼儿,其病因复杂,现有研究不能明确。肠道菌群作为人体最大的微生态系统,可通过代谢途径和免疫反应维护人体内环境稳态。已有研究证实肠道菌群失调与HFMD的发生发展密切相关,但相关机制尚不清楚。目的在前期16S rRNA基因测序基础上,本研究拟运用宏基因组技术进一步分析HFMD及感染不同肠道病毒儿童的肠道微生态特点,明确HFMD组与对照组在物种组成、基因功能和通路方面的差异,比较各型别肠道病毒组的物种组成变化,探讨HFMD儿童的肠道微生态变化特征。方法采用病例对照研究方法,对2017年5～7月在广东省江门市新会区和河源市龙川区3家医院确诊的69例新发HFMD儿童和69名与病例在同家医院就诊或同社区居住的无腹泻、既往HFMD和疱疹性咽峡炎等与HFMD相关疾病的儿童进行问卷调查,并采集粪便进行宏基因组测序。使用宏基因组学方法对获得的数据集进行肠道菌群结构和功能分析。结果***组和对照组在病例接触史方面的差异有统计学意义(P<0.05)。***组和对照组的物种差异分析:门水平上,HFMD组和对照组肠道菌群组成无差别。属水平上,HFMD组的普雷沃氏菌属、巨单胞菌属、毛螺旋菌科未分类菌属、链球菌属、粪球菌属、多尔氏菌属、瘤胃菌科未分类菌属、梭杆菌属高于对照组;拟杆菌属、克雷伯氏菌属和Flavonifractor丰度较低。种水平上,HFMD组的富集菌种为直肠真杆菌、单形巨单胞菌、超巨巨单胞菌Doreaormicigenerans、Odoribacterplanchnicus和Ruminococcusorques。对照组中的富集菌种是多形拟杆菌、脆弱拟杆菌、Blautiaroducta和布氏瘤胃球菌。3.不同型别肠道病毒组的物种差异分析:门水平上,EV-A71组的F/B 比值升高。属水平上,EV-A71组的标志菌属为巨单胞菌属、毛螺旋菌科未分类菌属、粪球菌属、乳杆菌属;CoxA16组的标志菌属为多尔氏菌属;CoxA6组的标志菌属为丹毒荚膜菌属、Citrobacter和Eggerthella。种水平上,EV-A71组的标志菌种为直肠真杆菌、Ruminococcusorques、Doreaormicigenerans、超巨巨单胞菌;CoxA16组的标志菌种为活泼瘤胃球菌;CoxA6组的标志菌种为Eubacteriumallii 和 Clostridiumnnocuum。***组和对照组基因功能和通路分析:与对照组比较,HFMD组的上调基因功能主要为几丁质酶活性、膜组成部分、脱氧尿嘧啶核苷酸生物合成,下调基因功能主要为3’-5’核酸外切酶活性、核糖体、磷壁酸生物合成。辅因子生物合成是组间差异基因最集中的通路。差异具有统计学意义(P<0.05)。结论***组和对照组的肠道菌群在物种组成、基因功能和通路方面均存在差异,提示HFMD儿童的肠道微生态存在一定程度的失衡现象。2.各型别肠道病毒引起的肠道菌群变化不同,相较于C oxA6、CoxA16型,EV-A71型引发的肠道菌群紊乱程度最大。

关键词： 手足口病   小儿豉翘清热颗粒   IL-10   TGF-β  

摘要： 目的 观察小儿豉翘清热颗粒联合西药治疗小儿手足口病对血清白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子-β(TGF-β)水平的影响。方法 2018年12月1日—2021年6月30日于湖州市第一人民医院接受治疗的64例手足口病患儿,按照随机数字表法分为对照组和试验组,每组32例。对照组接受常规西药治疗,试验组在对照组基础上加用小儿豉翘清热颗粒治疗,对比两组临床疗效、临床症状改善情况、血清IL-10、TGF-β水平及免疫指标。结果 试验组治疗有效率高于对照组[93.75%(30/32)>75.00%(24/32)],差异具有统计学意义(P<0.05);试验组退热时间、皮疹消退时间、口腔溃疡愈合时间均快于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);试验组IL-10、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平低于对照组,TGF-β水平高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);试验组免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)水平均高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);试验组与对照组不良反应发生率接近[15.36%(5/32)>9.38%(3/32)],差异无统计学意义(P>0.05)。结论 小儿豉翘清热颗粒联合西药治疗小儿手足口病临床效果较佳,可有效缓解临床症状,改善血清IL-10、TGF-β水平,提高患儿免疫功能,且安全性较好,有临床应用价值。

关键词： 柯萨奇病毒   抗体   单克隆   酶联免疫吸附测定   手足口病   抗原   双抗体夹心法   定量分析  

摘要： 目的建立柯萨奇病毒A组10型(coxsackievirus A10,CV-A10)抗原双抗体夹心ELISA定量检测方法,用于CV-A10生产过程样品和四价手足口病疫苗的质量控制。方法以纯化的CV-A10抗原分别免疫绵羊和小鼠获得羊免疫血清和杂交瘤单克隆抗体(单抗)细胞株,以杂交瘤细胞株免疫小鼠制备腹水,羊血清和小鼠腹水分别经亲和层析后获得纯化羊抗CV-A10多克隆抗体(多抗)和小鼠抗CV-A10单抗。采用微量细胞病变法测定纯化多抗和单抗中和抗体效价。分别以纯化羊多抗作为包被抗体、小鼠单抗作为检测抗体,进行配对筛选研究,建立CV-A10抗原定量双抗体夹心ELISA;对方法的线性、专属性、准确度、精密度、范围进行验证,并对CV-A10抗原生产过程中的样品和成品进行检测。结果纯化抗CV-A10单抗和多抗均具有中和抗体活性。以多抗作为包被抗体、7株单抗作为检测抗体进行配对,其中5株单抗配对成功,选择CY166-14R作为检测抗体用于CV-A10抗原定量检测ELISA的建立;对检测方法进行优化,确定以羊多抗作为包被抗体的使用稀释比例为1∶5000~1∶10000、小鼠单抗检测抗体稀释比例1∶2000~1∶4000。建立的CV-A10抗原定量检测方法范围为0.42~10.00 U/ml,线性决定系数≥0.99;该方法仅能特异性检测CV-A10抗原,与其他抗原或物质(肠道病毒71型、CV-A6、CV-A16、M199、DMEM、Vero细胞蛋白、牛血清)无交叉反应;对高、中、低浓度样品进行测定,测定值/理论值在95%~110%之间,相对标准偏差在15%以内。结论建立了CV-A10抗原定量双抗体夹心ELISA,该方法在一定范围内的线性、专属性、准确度、精密度均较好,可用于CV-A10抗原生产过程样品和成品的质量控制,为CV-A10抗原的体外效力评价提供方法学基础。

关键词： 手足口病   流行特征   时空聚集性  

摘要： 目的分析北京市2017—2019年手足口病流行病学特征及时空聚集性。方法由中国疾病预防控制信息系统传染病报告信息管理系统获取北京市2017—2019年手足口病资料,采用SAS 9.4软件描述北京市2017—2019年手足口病报告病例人群、时间和空间,并使用SaTScan 9.5软件进行时空聚集性分析。结果北京市2017—2019年累计报告手足口病80586例,其中重症病例137例(0.17%),年均发病率为107.67/10万,男女性别比1.48:1(48035/32551),发病率较高的区聚集在城市发展新区。全市共探测到7个聚集区,均发生在2018年。最可能聚集区出现在2018年6—8月,以通州区永乐店镇为中心,涉及4区(通州区、房山区、大兴区和朝阳区)22个街道。结论2017—2019年北京市手足口病发病存在明显的时空聚集性,多发生在夏秋季,位于郊区和城乡结合处。应进一步加强城市发展新区手足口病卫生宣教工作,提高流动人口手足口病防护意识。