关键词： 气象因素   双峰特征   第二峰   病例对照研究   病例交叉研究  

摘要： 目的分析气象因素与手足口病(Hand,Foot,and Mouth Disease,HFMD)双峰流行特征之间的关联关系。方法收集甘肃省2010-2018年HFMD发病数据和同期气象数据,采用病例对照研究设计思路,构建Logistic回归模型估计气象因素与HFMD流行第二峰出现的关系。同时,使用病例交叉研究设计,构建条件Logistics模型估计气象因素与HFMD第二峰发病风险之间的关系。以双峰前累计滞后1周至8周的不同暴露窗口气象因素差异(差值与变化百分比)为暴露,以双峰报告发病率的差值为结局,构建广义线性回归模型(Generalized Linear Model,GLM)估计气象因素与HFMD流行第二峰高于第一峰的关联关系。通过构建GLM模型,以HFMD流行双峰间的气象因素为暴露,以HFMD流行双峰间隔时长为结局,估计气象因素与双峰间隔的关联关系。研究同时使用限制性立方样条(Restricted Cubic Splines,RCS)估计暴露与结局的暴露反应关系。结果1.暴露窗口分别为1周和1-7周时,相对湿度和风速对HFMD季节性流行第二峰出现的影响最大,即相对湿度和风速分别每增加1%和1m/s,第二峰出现的风险分别增加4%(95%置信区间:1%-7%)和193%(22%-730%)。2.暴露窗口为1-3周时,温度对HFMD第二峰发病风险的影响最大,即温度每增加1°C,第二峰发病的风险增加53%(11%-110%)。3.暴露窗口为1-8周时,平均温度、相对湿度、降雨量及风速分别每变化1°C、1%、1mm及1m/s,HFMD第二峰发病率比第一峰分别增加12%、3%、1%及35%。4.双峰间平均温度、相对湿度、降雨量及风速分别每增加1°C、1%、1mm及1m/s时,HFMD双峰间隔分别减少80%、增加10%、减少49%及减少87%。结论相对湿度和风速对HFMD第二峰出现产生影响,温度则对第二峰发病产生影响。温度和风速变化对HFMD第一峰和第二峰发病率差存在影响,HFMD双峰间隔也受到双峰间平均温度、相对湿度和降雨量的影响。

关键词： 大理州   手足口病   肠道病毒   时空聚集性分析   分布滞后非线性模型分析  

摘要： 目的掌握大理州手足口病(hand foot and mouth disease,HFMD)的流行病学特征、聚集风险、演变趋势以及气象影响因素,并将聚集区域、风险格局可视化展示,为HFMD的流行风险研判、预警和防控提供科学依据。方法2009—2021年HFMD的发病资料来源于《传染病报告信息系统》;2013—2021年HFMD的病原学监测资料来源于大理州疾病预防控制中心(简称:大理州疾控中心)检验科的病毒核酸结果;2009—2021年社会人口学资料来源于大理州人口统计局;云南省矢量地图来源于国家基础地理信息系统;2009—2021年大理市气象因素数据来源于https://***/网站。收集、整理和清洗资料和数据后,采用描述性分析、Joinpoint回归模型分析、时空聚集性分析和分布滞后非线性模型分析等方法进行数据分析。结果2009—2021年大理州累计报告HFMD病例58598例,年均报告发病率为125.11/10万,发病年龄集中在5岁以下人群,性别比为1.33:1,主要为双季流行,夏季高发,发病率排名前三为永平县、宾川县和大理市;2013—2021年大理州累计检测HFMD样本4 634份,阳性率为60.27%,不同年份间HFMD的病原体阳性率的差异具有统计学意义(χ2=686.54,P<0.001),非线性Joinpoint回归模型分析显示其它EVs型逐渐成为优势病原型,阳性检出数排名前三的地区为洱源县、宾川县和鹤庆县;发病率在全局空间上成随机分布,在局部空间上呈显著的聚集性分布,大理州HFMD在时间和空间上均存在明显聚集性,每年的主集群有所不同,聚集时间主要集中在1/4-31/7和1/9-31/12,有中部逐渐向西、向南转移的趋势;大理市HFMD日发病数与气象因素为日平均气温、日平均相对湿度、日最低气温和日最高气温呈正相关,与日平均气压和日平均风速呈负相关,气温在HFMD发病中起着重要作用,具有延迟性和非线性效应。结论云南省大理州HFMD的主要分布在5岁以下人群,男孩多于女孩,夏季高发,以其它EVs为优势病原株,多种病原体循环传播,HFMD在时间和空间上均存在明显聚集性,日平均气温对HFMD的发病具有非线性和延迟性。

关键词： 手足口病   空气污染物   气象因子   时间序列分析   分布滞后非线性模型   自回归移动平均模型  

摘要： 目的:了解合肥市2014—2020年手足口病的三间分布特征及其与气象因子、空气污染物的相关性,评估空气污染物在手足口病中的作用并量化该效应在浓度维度、滞后维度的估计值,拟合最佳预测模型,以期减轻易感人群和卫生系统的疾病负担,达到科学防制手足口病的效果。方法:本研究以合肥市2014—2020年每日手足口病报告发病数数据为基础,结合同期气象因子和空气污染物数据建立时间序列,使用分布滞后非线性模型对气象因子的效应进行修正,探讨空气污染物与手足口病的关联效应,并将空气污染物的效应结合到预测模型的构建上,以赤池信息准则（Akaike information criterion,AIC）为标准确定最佳自回归移动平均（autoregressive integrated moving average,ARIMA）模型。结果:（1）合肥市2014—2020年共报告手足口病116 888例,日均45.71例,年平均发病率为205.19/10万。男性发病率高于女性（242.98/10万v.s.165.99/10万）,5岁以下儿童病例共计103 867例,占88.86%,手足口病发病率逐渐降低。散居儿童较多,占68.70%,幼托儿童占26.92%。（2）二氧化硫（sulfur dioxide,SO2）在10～16μg/m3时对手足口病存在危险效应,RR最大为1.022 4（12μg/m3）,增加10μg/m3,手足口病日发病数可增加3.70%。二氧化氮（nitrogen dioxide,NO2）对手足口病的总效应呈“M”型,浓度高于5μg/m3时均存在危险性,最大RR=1.304 1（53μg/m3）,增加10μg/m3当日可增加5.45%的手足口病发病数。臭氧（ozone,O3）对手足口病的危险性体现在O3小于68μg/m3和76μg/m3～130μg/m3时,总效应最大为1.425 4（26μg/m3）,极低O3浓度（33μg/m3）对手足口病的效应表现为危险（RR=1.040 7）,而在高浓度O3下对手足口病的危险性消失。细颗粒物(fine particulate matter,PM2.5)对手足口病的总效应在低于12μg/m3时呈危险性,随着浓度的增加危险度总体呈下降趋势,最大RR=1.427 7（0μg/m3）。（3）男性在SO2、NO2浓度增加10μg/m3时对手足口病发生的敏感性均较女性高,而O3浓度增加时,女性在滞后维度上均有RR值高于男性。相比≥5岁组,<5岁儿童对SO2增加浓度、NO2增减浓度更敏感。幼托儿童关于降低SO2浓度、增减O3或PM2.5浓度对发生手足口病的风险敏感度高于散居儿童,相反降低10μg/m3 NO2浓度对散居儿童的效应大于幼托儿童。在冷季时降低NO2、O3、PM2.5浓度呈现出短效的危险性。（4）本研究共拟合了96个模型,其中ARIMA（1,0,1）(2,1,0)[52]结合同期O3浓度数据后的模型AIC最小,为2 503.29,均方根误差=77.05,平均绝对误差=51.09,平均绝对百分比误差=23.87。结论:（1）通过对研究结果的总结和讨论,发现合肥市空气污染物SO2、NO2、O3、PM2.5对手足口病发病存在影响,男性对SO2、NO2浓度增加敏感,女性对O3浓度增加敏感,<5岁儿童、幼托儿童相对来说对空气污染物浓度变化更敏感,冷季效应更强,提示在手足口病防制工作中不可忽视环境污染的效应,建议易感人群尤其是敏感性更强的人群及其监护人在相关空气污染物污染和寒冷季节时注意防护与隔离。（2）本研究拟合的预测模型有助于卫生部门科学精准防控手足口病,值得应用和推广。在借助模型开展的手足口病预测预防工作中,结合一些同期空气污染物数据可以更好地帮助预测。

关键词： 手足口病模型   空间异质性   阈值动力学   Markov切换   接近最优控制  

摘要： 手足口病是由病原体引起的一种全球性传染病,因为病原多,传播范围广,所以时常发生.近些年来,重症型手足口病给孩童的健康带来了不良的影响,并且给国民经济造成了严重的损失.为了提供有效的控制和预防策略,通过建立数学模型来描述手足口病传播的内在机制,已被应用于手足口病的研究之中.为此,本文研究内容主要有以下两方面:1.研究具有反应-扩散的手足口病模型在有界空间域上的长期动力学行为,通过考虑手足口病的高传染性,建立了本文第二章要研究的模型.首先分析了该模型的适定性,证明了全局解的存在性,解的一致有界性,然后给出了基本再生数?0,并证明了它的动力学性质.最后利用Bellmans最优性原理,给出了Hamilton-Jacobi-Bellman方程,证明它解的存在性,通过数值仿真验证其结果.2.在带有Markov夫切换的随机手足口病模型中引入脉冲接种策略.研究随机手足口病系统的接近最优控制问题,其中目标函数为治疗手足口病中所需要的成本,根据伴随方程的估计,进一步给出接近最优控制的误差估计,利用Hamiltonian函数建立了接近最优控制存在的充分条件.基于随机极大值原理,证明接近最优控制存在的必要条件.通过数值算例验证其结果.

关键词： 手足口病   流行特征   病原学  

摘要： 目的 了解尤溪县手足口病的流行特征，为制定防治策略提供科学依据。方法 从“中国疾病预防控制信息系统”中导出2011—2021年间手足口病病例信息，结合死亡个案调查表和病原学检测资料，采用描述性流行病学方法进行统计分析。结果 2011—2021年尤溪县共报告手足口病5 265例，年均发病率134.72/10万，2011至2014年发病率呈上升趋势（趋势χ2=195.972，Р<0.01）,2015至2021年发病率呈下降趋势（趋势χ2=4.282，Р=0.039），仅2012年报告1例死亡病例。发病主要集中在城关镇、西城镇和坂面镇，共占54.89%。发病年龄组以≤2岁组为主，占73.33%，男性发病率高于女性，差异有统计学意义（χ2=402.707，Р<0.01）。职业以散居儿童为主（84.90%）。发病月份主要集中在5—7月（31.13%）和9—11月（30.50%）。病原学分布，2012—2021年EV71总体呈现下降趋势（趋势χ2=7.840，Р=0.005），但近3年来以其他肠道病毒为主（占比均高于80%）。结论 今后需重点加强重点地区散居儿童，特别是2岁及以下儿童手足口病防治健康教育，高发季节需做好幼托机构手足口病防控工作。建议加强其他肠道病毒的分型和监测，加强除EV71以外型别疫苗的研究。

摘要： 今年手足口病流行强度赶超新冠病毒感染疫情前水平，感染者增多并且不典型感染者增加，给手足口病疫情防控带来严峻考验。手足口病被认为是2023年中国需关注的突发公共卫生事件之一。根据观察和统计，手足口病每隔1年会出现一个小高峰，每隔3年会出现一个大高峰，呈现2～3年周期性流行。今年6月份以来，我国广东、四川、吉林等地区预警手足口病进入高发期或流行期，深圳市疾病预防控制中心则将当地手足口病疫情风险升至中风险。

关键词： 手足口病   再感染   Cox比例风险回归模型  

摘要： 目的 采用Cox比例风险回归模型，分析2017—2022年衢州市手足口病(hand, foot, and mouth disease, HFMD)患者再感染的风险，为HFMD防控提供依据。方法 选取中国疾病预防控制信息系统导出的2017—2022年衢州市HFMD重复个案为研究对象，收集人口学资料、再感染时间和实验室结果资料，采用Kaplan-Meier法比较不同性别、年龄组、人群类型、地区、实验室结果的首次再感染的累计危险概率；采用Cox比例风险回归模型对HFMD再感染风险进行单变量和多变量分析。结果 2017—2022年衢州市HFMD再感染率为6.23%(1 506/24 185)。再感染病例1 506人，2次感染1 471人(97.68%),3次感染33人(2.19%),4次感染2人(0.13%)。首次感染后20个月内，再感染风险急剧增加，其再感染率(18.58%)达到最高值。Kaplan-Meier曲线显示，柯萨奇病毒A16型(CV-A16)首次感染、3岁以下、男童、城市地区、散居儿童再感染危险性较高。Cox比例风险回归模型显示，男童(HR=1.394,95%CI:1.250～1.555)、<3岁(HR=3.119,95%CI:2.702～3.601)、幼托儿童(HR=3.219,95%CI:2.007～5.162)、散居儿童(HR=2.335,95%CI:1.473～3.703)、城市居住(HR=1.227,95%CI:1.107～1.361)、首次感染CV-A16(HR=2.818,95%CI:1.220～6.512)是HFMD再感染的危险因素。结论 衢州市HFMD再感染疫情较为严重，生活在城市地区、首次CV-A16感染、<3岁男童、散居儿童再感染HFMD的危险性更高，应该对这部分高危人群采取干预措施。

关键词： EV71   手足口病   HDAC9   2A蛋白酶   RNA干扰   基因过表达  

摘要： 研究背景: 肠道病毒71型(EV71)是引起婴幼儿手足口病的主要致病毒株,临床上60%的手足口病和90%的重症患者由EV71感染引起,此外引起手足口病的肠道病毒还包括柯萨奇病毒(A组4、5、6、7、9、10、16和B组1、2、3、5型)。针对手足口病病毒,近年来已有EV71疫苗上市,但在临床上仍然没有特效治疗药物,常以对症治疗和预防严重并发症为主。课题组前期发现天然药物化学成分喷杜素具有显著的抗EV71病毒活性,进一步的研究发现喷杜素能显著下调HDAC9的表达。 组蛋白去乙酰化酶9(HDAC9)属于Ⅱa类HDACs,HDACs能够催化组蛋白氨基末端去乙酰化,还能与多种非组蛋白靶标相互作用,调节细胞增值、分化、迁移和死亡。有研究表明蛋白质乙酰化以多种方式参与病毒的感染和免疫过程,HDAC多个家族成员蛋白能够调控病毒和宿主的相互作用。HDAC9能激活抗病毒先天免疫,但在肠道病毒感染中的作用尚未有研究报道。基于喷杜素下调HDAC9以及HDACs广病毒感染调控的提示,本研究着重探讨HDAC9是否参与EV71病毒感染,并进一步探讨HDAC9在EV71感染复制过程中发挥的作用和相关机制,为抗EV71药物靶点研究提供依据。 研究方法: 1.现象研究:在细胞水平构建EV71和其它肠道病毒感染模型,使用Western blot和RT-q PCR分析HDAC9和其它HDACs在不同感染水平和不同感染时间段的表达,观察EV71和其它肠道病毒感染及单纯疱疹病毒HSV-1感染对HDAC9的影响。 2.功能研究:使用RNA干扰技术和基因过表达技术构建HDAC9沉默或过表达细胞模型,利用细胞病变效应、Western Blot、RT-q PCR、空斑减数实验研究HDAC9沉默或过表达对EV71和其它肠道病毒病毒感染复制的影响。 3.机制研究:通过使用小分子抑制剂、过表达技术和差异基因组分析技术探讨HDAC9在感染EV71晚期的降解机制以及沉默HDAC9影响EV71病毒早期感染复制的作用机制。 结果: 1.本研究首次发现EV71病毒感染可以引起宿主HDAC9蛋白降解。EV71感染对Ⅱa类蛋白HDAC2也有相似作用。此外CVA6、CVA10、CVA16和CVB1、CVB2、CVB3对HDAC9也可以引起同样的HDAC9降解,但DNA病毒HSV-1感染对HDAC9蛋白水平没有影响。 2.功能研究发现HDAC9沉默能够在感染早期抑制EV71和柯萨奇A组病毒CVA6、CVA10、CVA16的复制,表明HDAC9是潜在的抗手足口病病毒广谱作用靶点。 3.机制研究表明EV71感染过程中HDAC9蛋白并非通过泛素-蛋白酶体途径和细胞自噬途径降解,而是被EV71编码的2A蛋白酶所降解。HDAC9沉默则可以通过抑制去乙酰化酶活性和对调控细胞生长分化、骨架合成、转运和免疫等生物过程来抑制EV71病毒复制。

关键词： 手足口病   流行特征   CV-A6   多重PCR引物   高通量测序  

摘要： 背景手足口病(hand,foot and mouth disease,HFMD)是一种由各种肠道病毒所致的小儿常见传染病。手足口病在全球范围内都有发生,亚洲地区最为常见。导致手足口病肠道病毒主要是肠道病毒71型(Enterovirus 71,EV-A71)和柯萨奇病毒A16型(Coxsackievirus A16,CV-A16),近年来柯萨奇病毒A组6型(Coxsackievirus A6,CV-A6)感染手足口病比例大幅度上升。肠道病毒属于小RNA病毒科,长约7400bp,仅有1个开放读码框架,其中VP1区是目前实验室开展分子基因定型及分子流行病学研究的首要靶点基因。多重PCR方法是在同一个反应体系中加入多对特异性引物,同时扩增多条目的片段,可以实现全基因组测序与病毒系统进化分析。目的1.本研究旨在对2017-2021年河南省流行病学特征进行分析,了解河南省在这五年内手足口病流行特征及规律。2.分离五年内河南省内引起手足口病毒株,了解河南省手足口病病原体分布情况,并对其主要病原体进行基因特征分析,阐明其进化规律及特点。3.自建CV-A6基于高通量测序的多重PCR扩增方法,并应用于CV-A6的基因进化研究。方法从中国疾病预防控制信息系统得到河南省2017年至2021年发病详细信息。运用Excel对发病资料整理,采用描述性流行病学方法分析人群、地区、时间的流行特征。收集患者样本,进行病毒分离并提取RNA。应用荧光定量PCR技术选取阳性样本进行扩增。选择阳性样本进行一代测序并整理测序数据构建系统进化树。利用PRIMER5.0设计CV-A6引物,在同一体系构建并优化多重PCR高通量测序方法,并应用该方法对河南省分离CV-A6样本开展基因测序,分析核苷酸氨基酸同源性并构建系统进化树。结果1.2017-2021年河南省HFMD呈现出明显的双峰分布。2020年发病规律不与其他年份相似,发病例数从7月开始上升,全年仅有一个发病高峰且在9月。2.2017-2021年河南省HFMD患者以5岁以下儿童发病率最高,随着年龄的增长发病率随之下降。其中男性患者人数高于女性患者人数,患者以幼托儿童和散居儿童为主,除散居儿童和幼托儿童外学生发病数较其他职业高。3.2017-2021年河南省各地市均有手足口病病例报告,发病率整体呈下降趋势,其中发病率在五年内位居前三位的分别是济源市,郑州市、焦作市。五年内发病率位居整体后三位的分别是驻马店市、新乡市、南阳市,4.本研究成功建立基于CV-A6高通量测序的多重PCR方法,基因特征分析表明河南省检出的CV-A6流行亚型为D3a亚型,与山东、湖南、浙江、云南、辽宁、江西等地区的毒株亲缘关系较近。5.2017-2021年河南省HFMD共测序得到284株毒株,分离毒株除EV-71、CV-A16、CV-A10、CV-A6外还分离出CV-A2、CV-A4、CV-A5、CV-A12、CV-A14、说明河南省内五年内病原构成复杂。共分离出53株EV-A71分离株,处于C4a基因亚型与国内毒株呈共循环状态,也出现与中国台湾的C5亚型并存状态。共分离得到97株CV-A16分离株,在B2a和B2b基因亚型上均有分布,此结果与国内外报道一致。分离得到21株CV-A10分离株,且高度同源且都聚集在C基因型中。结论1.河南省HFMD多发于5岁以下儿童,男童居多,以幼托儿童和散居儿童为主,病例且呈现出一定的季节性,与国内流性特征一致,发病情况均呈现出明显的双峰分布,发病规律与我国大部分地区相似。2020年发病规律受疫情影响不与其他年份一致,在新冠防控措施及手足口病防控措施下手足口病发病率大幅降低。2.2017-2021年河南省HFMD分离毒株EV-71和CV-A16依旧为优势病原体,且CV-A6引起的手足口病所占比例增加,除常见病原体外还分离出其他柯萨奇病毒,说明河南省病原构成复杂,分离株大多呈国内共循环模式。3.本文所建立的CV-A6的多重PCR高通量测序方法特异性强,扩增效率高,为CV-A6型基因型遗传特征和变异规律提供了技术支持,可应用于CV-A6的同源性分析及基因进化研究。

摘要： 手足口病是由肠道病毒（主要是柯萨奇A组16型、肠道病毒EV71）引起的急性传染病。一年四季均可发病，高发季节是4～9月，“气温回升+雨水充沛”的天气为手足口病毒的繁殖创造了有利条件。手足口病在学龄前儿童中发病率较高，特别是3岁以下的儿童。患者及隐性感染者为传染源，主要通过消化道（密切接触患儿食物、玩具、床上用品等）、呼吸道（飞沫）等进行传播。