关键词:
宫腔粘连
纤维化
戊酸雌二醇(E2V)
转化生长因子-β1(TGF-β1)
基质金属蛋白酶9(MMP9)
ER-α(ER-α)
摘要:
一、研究背景:宫腔粘连(intrauterine adhesions, IUA)是指各种原因的创伤,如刮宫、感染、电灼等导致子宫内膜基底层损伤,子宫壁瘢痕愈合,使宫腔和(或)宫颈管腔闭锁,子宫失去原有生理功能的一种疾病。该病最早于1894年报道,1948年Asherman首次系统的报道了流产和产后刮宫导致的宫腔粘连病例,并将该病命名为“损伤性闭经(traumatical amenorrhea)"。IUA的症状主要有闭经、痛经、不孕,即使通过治疗后成功自然妊娠,患者于孕期也容易发生流产、早产、胎盘粘连、产后出血、胎儿宫内发育迟缓、胎儿畸形等严重的产科并发症,给患者带来经济及心理负担的同时,也给医务工作者带来了严峻的考验。IUA的发病原因多为人工流产、早孕及中晚孕期清宫术、宫腔镜手术等造成。IUA的发病机制尚不清楚,研究假说众多,如纤维化增生过度学说、神经反射学说、子宫内膜干细胞分化异常等,研究最为广泛的当属纤维化增生过度学说。IUA的病理学改变包括子宫内膜组织纤维化、子宫内膜腺体减少,这与纤维化性疾病相同,把IUA视为纤维化性疾病研究也是IUA治疗的重要突破口。IUA的诊断方法主要依靠宫腔镜检查,在直视下能全面评估宫腔形态、子宫内膜分布及损伤程度,是诊断IUA的准确方法及首选方法。其他的诊断方法,如子宫输卵管碘油造影、超声及MRI检查的益处不明显。目前没有任何一种方法可以单独有效的治疗IUA,主要采用综合性治疗。包括:宫腔镜下宫腔粘连分离术(transcervical resection of adhesions, TCRA);术中宫腔放置宫内节育器、宫腔支撑球囊、生物胶类材料的应用等;术后补充雌激素,促进子宫内膜的生长与再生,有助于创面修复。在众多的辅助治疗中,雌激素的补充作为经验性的治疗被国内外学者广泛应用,雌激素除了对子宫内膜特有的生理作用外,在肝纤维化、肾纤维化、心肌纤维化等众多纤维化性疾病中,也展现出了有效的抗纤维化作用,这使得雌激素在IUA中的作用更为值得期待。在IUA中,术后应用雌激素预防粘连复发、促进子宫内膜修复这一举措已成为共识。虽然国内外的临床医生及学者均在应用雌激素治疗IUA,但因治疗效果不一,基础研究还不深入,故存在着广泛的争议。争议点主要集中在雌激素的应用剂量上,国内外众多的临床试验显示,TCRA术后应用大剂量雌激素对预防IUA的复发及术后月经恢复、提高妊娠率均具有显著效果。也有研究显示TCRA术后应用大剂量雌激素反而会加重IUA的病情。然而由于这些试验临床病例少,地域限制明显,再加上大样本多中心的前瞻性队列研究开展困难,因此在TCRA术后应用雌激素的剂量问题上还有待做进一步的基础和临床研究。戊酸雌二醇(estradiol valerate, E2V)是目前宫腔粘连分离术后应用雌激素最常用的雌激素制剂,它是天然雌激素17β-雌二醇的合成酯,20世纪50年代,E2V就已投入临床应用,目前已成为临床上最常用的雌二醇制剂。E2V主要应用于治疗雌激素低下性疾病、月经紊乱以及子宫内膜损伤性疾病,如卵巢早衰、围绝经期综合征、月经不调及IUA等。本研究就是应用E2V作为治疗IUA的辅助治疗药物,观察其治疗效果。雌激素受体(estrogen receptors, ERs)是一组广泛表达于细胞内外的蛋白质,它可以特异性的结合雌激素,使其被激活并转移至细胞核内,作用于相应的DNA片段,发挥生物学效应。也有最新研究证实ERs可以不通过与DNA结合而独立发挥生物学效应。ERs可以分为两种类型:核雌激素受体(属于细胞核内受体家族)和膜雌激素受体(属于G蛋白偶联受体家族)。核雌激素受体又分为ER-α和ER-β,其中人类编码ER-a的基因位于染色体6q24-q27上。因为ER-α常见表达于子宫内膜组织中,而ER-β则更广泛的表达于卵巢、大脑、骨骼等组织中,因此本实验主要探讨ER-α与宫腔粘连疾病的关系。现有的研究结果显示ER-α在肝纤维化、心肌纤维化等纤维化性疾病中与纤维化程度呈负相关关系,即ER-α高表达则纤维化程度减轻,反之则加重,说明ER-α对器官纤维化性疾病具有保护性作用。在子宫组织中,雌激素通过ER-α的介导,作用于子宫内膜功能层,促进子宫内膜腺体及间质的增生和修复,ER-α在子宫内膜中特有的生理作用让其成为了潜在的IUA治疗靶点。然而ER-α在IUA发生发展中的作用研究尚不深入,国外文献鲜有报道,为数不多的国内研究结果也存在极大的争议。有研究结果表明IUA程度与子宫内膜ER-a表达水平呈负相关关系,ER-α表达水平高的IUA患者预后较好;也有研究结果截然相反,提示IUA程度与ER-a的表达水平呈正相关关系,异常高表达的ER-a可以加重IUA程度。转化生长因子-β (TGF-β)是一种多效能细胞生长因子,它发挥生物学作用前