关键词： IL-36γ   实验性结肠炎   结肠癌   细胞外基质   靶向治疗  

摘要： 炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是以腹痛、腹泻及便血为特征的慢性肠道炎症性疾病,其发病机制尚不明确,且治疗手段有限。肠道慢性炎症是导致结肠癌(colorectal cancer,CRC)发生的关键因素之一,全世界每年约有90万人死于CRC,占癌症死亡病例的9%。因此,揭示IBD和CRC发生发展的分子机制,对其诊断、治疗及预后评估具有重要意义。研究表明,IBD和CRC的发生过程常伴随细胞因子网络的失调。因此,深入探究细胞因子网络调控IBD和CRC的功能与分子机制,有助于为IBD和CRC患者提供潜在治疗靶标。通过收集并分析溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)患者结肠黏膜的炎性病变组织和CRC患者的结肠肿瘤组织,我们发现IL-36γ在肠道炎症组织和肿瘤组织中上调。研究表明,IL-36γ和IL-36R结合后以依赖MyD88的方式激活下游NF-κB及MAPK信号通路,诱导炎症反应。相反,作为受体拮抗剂的IL-36Ra与IL-36R结合后抑制IL-36γ介导的炎症反应。但是,IL-36γ在肠道炎症及肿瘤发生中的功能与机制尚不清楚。我们发现在本底水平下,IL-36γ和IL-36Ra在小鼠结肠上皮细胞中的表达水平高于其在结肠固有层单核细胞中的表达水平。当小鼠被诱导DSS结肠炎后,IL-36γ和IL-36Ra在小鼠结肠上皮细胞中的表达水平显著上调。通过分析正常状态下Il1f9-/-和Il1f9+/+小鼠、Il1f5-/-和Il1f5+/+小鼠小肠与结肠的细胞组成情况,发现IL-36γ抑制潘氏细胞分化并促进肠道细胞增殖,IL-36Ra则促进潘氏细胞分化并抑制肠道细胞增殖,两者共同维持肠道上皮稳态。在硫酸葡聚糖钠盐(dextran sulfate sodium,DSS)诱导的结肠炎中,与野生型小鼠相比,IL-36γ敲除小鼠更加抵抗DSS诱导的结肠炎,IL-36Ra敲除小鼠则对DSS诱导的结肠炎更加敏感。骨髓移植实验的结果表明非骨髓来源细胞中的IL-36γ和IL-36Ra调控小鼠实验性结肠炎的进展。在AOM/DSS、AOM/VP及ApcMin/+肠道肿瘤模型中,与野生型小鼠相比,IL-36γ敲除小鼠显著抑制肿瘤进展,IL-36Ra敲除小鼠显著促进肿瘤进展。因此,IL-36γ促进小鼠肠道炎症及肿瘤的进展,IL-36Ra则抑制小鼠肠道炎症及肿瘤的进展。小鼠结肠炎炎症组织和结肠癌肿瘤组织的转录组测序分析结果显示,细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)相关信号通路在IL-36γ敲除小鼠的结肠炎症组织和肿瘤组织中下调,在IL-36Ra敲除小鼠的结肠炎症组织和肿瘤组织中上调,表明IL-36γ和IL-36Ra在肠道炎症及肿瘤发生过程中调控ECM的重塑。接着我们观察到,在结肠类器官及结肠癌细胞系中,IL-36γ通过激活JNK信号通路促进ECM相关基因的表达,IL-36Ra则抑制这一过程。进一步分析上述转录组测序数据,我们发现Wnt下游基因的表达在IL-36γ敲除小鼠的结肠炎症组织和肿瘤组织中下调,在IL-36Ra敲除的结肠炎症组织和肿瘤组织中上调。这与文献报道的人结肠癌进展过程中Wnt信号通路的异常激活一致。随后我们发现,在结肠类器官中IL-36γ能够协同Wnt3a激活Wnt下游基因的表达,这一过程被蛋白质合成抑制剂放线菌酮(CHX)或IL-36Ra抑制,表明IL-36γ以依赖蛋白质合成的方式间接促进Wnt信号转导,IL-36Ra则负调控这一过程。与之一致的是,在CRC患者组织芯片中,IL-36γ在肿瘤组织中高表达且IL-36γ的表达量分别与COL6A1和β-Catenin的表达量呈正比。综上,IL-36γ通过激活JNK信号通路促进ECM相关基因的表达,重塑基质微环境后促进Wnt信号转导,从而促进肠道炎症及肿瘤的发生发展,IL-36Ra则负调控这一过程。IL-36γ的活化依赖于N-端的水解。我们发现腹腔注射抑制IL-36γ剪切活化的小分子短肽z-API,能够抑制小鼠实验性结肠炎及多种肠道肿瘤模型的进展。接下来,为了更加特异的抑制IL-36γ活性,我们制备并纯化了 IL-36γ中和抗体。腹腔注射特异性抑制IL-36γ活性的中和抗体,也能够抑制小鼠实验性结肠炎及多种肠道肿瘤模型的进展。以上结果表明,靶向干预IL-36γ显著抑制肠道炎症与肿瘤进展。总之,我们的研究发现IL-36γ和IL-36Ra在肠道炎症及肿瘤发生发展中具有重要作用。靶向干预IL-36γ/IL-36Ra信号平衡可能为IBD和CRC提供潜在的诊断和治疗策略。

关键词： Takotsubo综合征   应激性心肌病   全身炎症反应综合征   MIMIC-Ⅳ数据库   预后  

摘要： 背景Takotsubo综合征(Takotsubo syndrome,TTS),是一种急性可逆的心力衰竭综合征,通常与情绪或躯体应激相关,其临床症状、心电图改变及心肌标志物都类似于急性冠状动脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS),但患者通常有正常的冠状动脉造影和超出单个冠状动脉所控制范围的左心室功能障碍。早在1990年,Sato等人首次在日本对TTS进行了报道,他们用“Takotsubo”一词来描述5例具有ACS临床特征但无阻塞性冠状动脉疾病的患者的收缩期左心室轮廓。在2006年,美国心脏病协会将TTS定义为原发性获得性心肌病。随着对疾病更深入的了解,研究人员认为该疾病不具有非缺血性心肌病的特征,目前国际上已经达成共识将其命名为“Takotsubo综合征”。以往认为TTS是自限性疾病,患者预后良好,但近年来发现,TTS急性期可有多种并发症,包括心源性休克和恶性心律失常等,可导致持续的心力衰竭表现,患者预后并不乐观。目前TTS的发病机制尚不明确,可能是多种因素共同作用的结果。近年来,炎症在TTS病理生理学中的作用逐步得到证实。全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)是机体对感染、创伤、烧伤、手术以及缺血再灌注等感染性或非感染性因素的严重损伤所产生的全身性的非特异性炎症反应,最终导致机体对炎症反应失控所表现的一组临床症状。在心血管疾病方面,SIRS与ACS、心源性休克或近期经导管主动脉瓣置换术之间的关系己被广泛研究。但TTS患者的全身性炎症在临床实践中一直被低估。目的研究SIRS对TTS患者90天全因死亡率的影响,以及TTS患者发生SIRS的危险因素。方法通过第九版和第十版国际疾病分类标准(International Classification of Diseases,ICD)提取2008年至2019年美国重症监护医疗信息站(Medical Information Mart for Intensive Care-Ⅳ,MIMIC-Ⅳ)数据库中诊断为 TTS 的住院患者。收集的临床信息包括人口统计学数据、合并症、实验室指标、院内不良事件和治疗方法,主要结果为90天全因死亡。共纳入299例TTS患者,根据有无合并SIRS,将TTS患者分为两组:TTS合并SIRS的患者共154例,TTS无SIRS的患者共145例。采用二元Logistic回归分析TTS患者发生SIRS的危险因素,并通过COX回归分析SIRS对TTS患者入院90天后全因死亡率的影响。结果1.一般资料及预后情况:299例TTS患者中男性69例(23.1%),女性230例(76.9%),男女比例约为1:3.3。中位确诊年龄65(56,75)岁,在50-65岁及65岁以上这两个区段TTS患者比例最高,分别为97例(32.4%)、156例(52.2%)。TTS在白种人(69.6%)最为常见,基础疾病中以心力衰竭(55.5%)、高血压(45.8%)、冠状动脉疾病(32.1%)较为常见。TTS患者院内死亡率为11.4%,90天全因死亡率为12.4%。2.组间对比:SIRS组在18-35岁、合并心力衰竭比例高于非SIRS组,非SIRS组患者在50-65岁比例高于SIRS组(P<0.05);SIRS组患者心率高于非SIRS组(P<0.05);SIRS组患者血小板及阴离子间隙高于非SIRS组(P<0.05);SIRS组患者应用血管活性药物比例、院内死亡率、90天全因死亡率高于非SIRS组(P<0.05)。***患者发生SIRS的危险因素:心力衰竭(OR,1.694;95%CI:1.053-2.726;P=0.030)及血管活性药物(OR,1.933;95%CI:1.191-3.139;P=0.008)是TTS患者发生SIRS的独立危险因素。***患者90天全因死亡率的影响因素:SIRS(HR,2.384;95%CI:1.083-5.249;P=0.031)、血管活性药物(HR,3.255;95%CI:1.334-7.937;P=0.009)、室性心律失常(HR,3.425;95%CI:1.161-10.109;P=0.026)、心源性休克(HR,2.685;95%CI:1.320-5.462;P=0.006)是TTS患者90天全因死亡的独立危险因素。应用血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blockers,ARB)(HR,0.163;95%CI:0.056-0.476;P=0.001)是TTS患者90天全因死亡的独立保护因素。结论***可发病

关键词： 复发性流产   阴道菌群   高通量测序   慢性低度炎症  

摘要： 目的:分析复发性流产(Recurrent spontaneous abortion,RSA)患者阴道菌群特征及其与绒毛组织的慢性低度炎症状态,为RSA的防治提供新思路。方法:收集2020年12月至2021年9月就诊于山西省妇幼保健院的20名不明原因RSA患者(RSA组)和20名正常早孕人工流产者(对照组)阴道分泌物及绒毛组织,采用16S r RNA高通量测序技术分析两组阴道菌群的差异,采用免疫组化法检测两组绒毛组织中细胞因子肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白介素-17a(Interleukin-17a,IL-17a)的表达水平。结果:***组阴道菌群α多样性较对照组升高,但差异无统计学意义(P>0.05)。2.β多样性分析提示RSA组与对照组之间阴道细菌群落结构显著不同(P<0.05)。3.分类学分析显示,除乳酸杆菌(厚壁菌门)外,在门、科、属水平两组共同的优势菌为假单胞菌(变形菌门),RSA组中假单胞菌在门、科、属水平的丰度分别为22.8%、21.9%、21.9%,在对照组中的丰度分别为17.9%、17.3%、17.3%,RSA组假单胞菌的丰度明显增加。***组绒毛组织中TNF-α水平高于对照组(P<0.05),IL-6水平低于对照组(P<0.05),IL-17a水平无明显差异(P>0.05)。5.在门水平,TNF-α与厚壁菌门呈负相关(P<0.05),IL-17a与泉古菌门呈负相关(P<0.05)。在属水平,TNF-α与双歧杆菌属呈正相关(P<0.05),与乳酸杆菌属、鞘脂单胞菌属呈负相关(P<0.05)。IL-6与梭菌属呈负相关(P<0.05)。IL-17a与沃斯菌属、卟啉单胞菌属呈正相关(P<0.05),与不动杆菌属、气球菌属呈负相关(P<0.05)。结论:RSA与阴道菌群失衡存在明显相关性,某些菌属与绒毛膜的慢性低度炎症有关,阴道菌群失衡可能通过影响母胎界面免疫耐受平衡在RSA的发生发展过程中起到作用。

关键词： 川芎嗪   腹膜透析   腹膜纤维化   Ⅰ型胶原   MMP-1   TIMP-1  

摘要： 研究目的本实验旨在通过观察人腹膜间皮细胞(Human peritoneal mesothelial cells,HPMC)在肿瘤坏死因子α(Tumour necrosis factor-α,TNF-α)引导后的炎症状态下,由川号嗪进行干预,根据干预前后Ⅰ型胶原(Ⅰ Collagen,Col Ⅰ)表达及基质金属蛋白酶1(Matrix metalloproteinase,MMP-1)、基质金属蛋白酶抑制剂 1(Tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP-1)表达的区别,论证川芎嗪是否具有保护肿瘤坏死因子诱导下炎症状态的人腹膜间皮细胞的作用,从实验数据出发,为论证川芎嗪对腹膜纤维化的防治意义提供科学的细胞实验理论依据。研究方法大网膜组织的取材排除了尿毒症以及患有腹膜炎症的患者,并满足:南京鼓楼医院的患者且择期在普外科行腹部手术,取材自这部分患者的捐献,从筛选取得的大网膜组织中,分离间皮细胞,分离过程使用胰蛋白酶消化法,并且进行传代、培养,最终,培养的第三代生长融合细胞即可用于实验。将其按每组三个样本,共5组进行实验:包括N组,即为空白对照组(完全培养液),设置H组为TNF-α(1000ng/L)诱导组,随后按川芎嗪不同规格分为L1组即低剂量川芎嗪组,设置TNF-α和10mg/L的川芎嗪、L2组即中剂量川芎嗪组,设置TNF-α和20mg/L的川芎嗪和L3组即高剂量川芎嗪组,设置TNF-α和40mg/L的川芎嗪。用含有15%FCS的RPMI-1640培养液(完全培养液)将各组容量分别补充至200u1(96孔培养板)和10ml(T75培养瓶)。对HPMCs的活性进行检测,方法采用MTT法,对细胞上清液中的Ⅰ型胶原,MMP-1和TIMP-1蛋白水平进行检测,方法采用ELISA法,对细胞内Ⅰ型胶原,MMP-1和TIMP-1mRNA的表达水平进行检测则采用半定量RT-PCR。研究结果1.人腹膜间皮细胞培养与鉴定:人腹膜间皮细胞经分离培养后,用光镜对其形态学进行观察,可以发现呈铺路鹅卵石状,根据形态学特点,纯度达到95%以上;经鉴定,根据细胞表面标志显示的结果,符合呈现出阳性的为角蛋白及波形蛋白抗原,呈现出阴性的为第Ⅷ因子相关抗原及白细胞CD45抗原,可确定人腹膜间皮细胞分离培养成功。***检测细胞活性:观察细胞活力,发现其在TNF-α诱导下下降,经过川芎嗪的干预,监测人腹膜间皮细胞MTT A值发现显著高于对照组(P<0.01),且其干预作用与药物浓度相关,药物浓度升高其干预作用也随之提高,根据结果,可以证明川芎嗪对TNF-α诱导所致炎症状态下的腹膜间皮细胞活力减弱起到抑制作用。***、RT-PCR检测Ⅰ型胶原、基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶试剂1在蛋白、基因水平的表达:人腹膜间皮细胞在TNF-α作用下增加Ⅰ型胶原和基质金属蛋白酶抑制剂1的表达,而降低基质金属蛋白酶1的表达,经过川芎嗪的干预,发现与对照组相比含量显著下降的为Ⅰ型胶原、基质金属蛋白酶抑制剂1(P<0.01),含量显著提高的为基质金属蛋白酶1(P<0.01),且此变化与川芎嗪剂量相关,此结果证实,川芎嗪具有抑制Ⅰ型胶原的表达水平,同时调整基质金属蛋白酶1及其抑制剂表达水平的平衡,以实现控制人腹膜间皮细胞纤维化过程的作用。结论1.在TNF-α诱导之下人腹膜间皮细胞进入炎症状态,上调人腹膜间皮细胞Ⅰ型胶原及TIMP-1的表达,下调MMP-1的表达。2.川芎嗪可下调腹膜间皮细胞炎症状态下表达的Ⅰ型胶原及TIMP-1,且可上调此状态下MMP-1的分泌与表达。3.对比川芎嗪干预前后Ⅰ型胶原、TIMP-1及MMP-1的合成与表达的变化,可以发现川芎嗪最终得以实现抗纤维化的目的与其能够调高MMP-1的表达,减低Ⅰ型胶原及TIMP-1的表达,达到MMP-1/TIMP-1表达的平衡密切相关。

关键词： 胆红素   糖尿病肾病   炎症  

摘要： 研究目的:探讨血清胆红素水平与2型糖尿病肾病的相关性及对糖尿病肾病防治的意义,同时研究血清胆红素与全身炎症标志物之间的关系。研究方法:采用横断面研究的方法,连续纳入2018年10月至2020年9月于山东大学第二医院住院的糖尿病患者417例为研究对象。收集患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病病程、血压、腰臀比、体重指数(BMI)、既往合并症等一般资料,检测中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、血糖、血脂、血清胆红素(TBIL)、胱抑素C(CysC)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(Cr)、β2微球蛋白(β2-MG)、估计肾小球滤过率(eGFR)、尿酸(UA)、尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)等生化指标;当UACR≥30mg/g和(或)eGFR<60 ml/min/1.73m2时诊断为糖尿病肾病(DKD),将研究对象分成DKD组和非DKD组,采用t检验或秩和检验比较两组基线连续变量资料的差异;TBIL根据其三分位数分为低组、中组和高组,选用趋势卡方检验描述DKD发生率随TBIL浓度的变化趋势;采用Pearson或Spearman相关分析法分析TBIL与全身炎症标志物血小板计数/淋巴细胞计数(PLR)、中性粒细胞计数/淋巴细胞计数(NLR)以及一般资料、其他生化指标的相关性;采用多因素Logistic回归的方法分析DKD的危险因素以及明确PLR、NLR、TBIL与DKD之间的关系;PLR根据其三分位数(T1-3)分组进行TBIL及其他各项指标的比较;采用多元逐步回归分析的方法分析其他因素调整后PLR与TBIL的相关性。研究结果:DKD组(131例)与非DKD组(286例)组间的年龄、性别、腰臀比、收缩压、糖尿病病程、脑卒中病史、HbA1c、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、UA均有统计学意义(p值均<0.05),与非DKD组相比,DKD组的血清TBIL明显偏低,而NLR、PLR显著偏高,差异有统计学意义(p值均<0.05);根据TBIL的三分位数分组,DKD的发生率随TBIL浓度的升高而降低(p<0.05);相关性分析显示,TBIL与PLR(r=-0.332,p<0.001)、UACR(r=-0.192,p<0.001)、CysC(r=-0.118,p=0.016)、β 2-MG(r=-0.117,p=0.017)均呈负相关,与eGFR呈正相关(r=0.181,p<0.001),与NLR(r=-0.071,p=0.146)无明显相关性。多因素Logistic回归分析显示,在调整TBIL之前,PLR与DKD呈负相关,当进一步校正TBIL时,TBIL是DKD的保护因素(p<0.05),而PLR与DKD无明显相关。结果还显示,糖尿病病程、性别、合并糖尿病视网膜病变、收缩压、HbA1c、LDL-C、UA以及NLR是DKD的独立危险因素(p<0.05)。根据PLR的三分位数分组中随着PLR的升高,TBIL、eGFR 逐渐下降(p<0.05),而 β 2-MG(p<0.001)、UACR(p<0.001)、CysC(p=0.001)随着PLR的升高呈逐渐升高趋势;多元逐步回归分析显示,TBIL与PLR呈独立负相关。结论:T2DM患者DKD的发生伴随着血清TBIL降低,而炎症标志物PLR、NLR升高。NLR、PLR是DKD的独立危险因素,血清TBIL是DKD的保护因素。在2型糖尿病人群中,PLR与血清TBIL呈独立负相关。

关键词： 参芪地黄汤加减方   血液透析   微炎症状态  

摘要： 目的:观察参芪地黄汤加减方对血液透析微炎症状态气阴两虚兼湿热证中医症状、肾功以及炎性因子的影响。方法:本研究选择自2017年10月到2019年2月在我院血液净化中心规律行血液透析符合纳排标准的合格受试者50例,治疗组和对照组各25例。对照组给予西医基础治疗;治疗组在西医基础治疗上加用参芪地黄汤加减方,每日1剂,免煎,水冲200m L,分早晚两次服用,疗程为30天。疗程结束后观察两组治疗前后中医症状积分,疗效,血肌酐、尿素氮、血尿酸、血红蛋白、CRP、IL-6等指标的变化。结果:1治疗组中医症状积分治疗后与治疗前、对照组治疗后比较,差异有统计学意义(P<0.05)。2.中医总体疗效治疗组优于对照组(P<0.05)。3.炎性指标CRP两组治疗后比较有统计学意义(P<0.05);IL-6两组治疗后比较无统计学意义(P>0.05)。***、UA、BUN、Hb相关指标两组治疗后比较无统计学意义(P>0.05)。结论:1.参芪地黄汤加减方可改善维持性血液透析微炎症状态患者的中医临床症状,从而改善透析患者的生活质量。2.参芪地黄汤加减方能够降低血液透析患者微炎症状态的炎性因子,抑制微炎症状态的进展,在改善并发症方面可能起到积极作用。3.本方对改善肾功能、纠正贫血与对照组相比无明显差异。

关键词： 桃仁承气汤   全身炎症反应综合征   瘀热互结证   疗效评价  

摘要： 目的:观察加味桃仁承气汤治疗胆道感染继发全身炎症反应综合征(SIRS)瘀热互结证患者的临床疗效及其不良反应,评价其安全性。 方法:从2021.02～2022.02河南省中医院的住院患者中选取66例胆道感染继发SIRS瘀热互结证患者作为研究对象。按就诊顺序将患者编号,使用Excel随机数字分组法分为治疗组、对照组,每组各33例。对照组使用西医常规治疗方法,治疗组在前者基础上增加加味桃仁承气汤,治疗一个疗程(7天),观察比较两组治疗前后WBC、CRP、ALT、TBIL、血清TNF-α、IL-6水平和中医证候的改善及安全性指标,数据分析使用SPSS25.0统计学软件,并评价其临床疗效和安全性。 结果:1.经过7天治疗后,两组患者的WBC、CRP、ALT、TBIL、血清TNF-α、IL-6水平较治疗前均显著降低(P<0.01)。 2.治疗组患者的WBC、CRP、ALT、TBIL、血清TNF-α、IL-6水平的改善程度均明显优于对照组(P<0.05)。 3.治疗后两组患者的中医证候积分较治疗前均显著降低(P<0.01),治疗组在中医证候积分的降低程度、中医证候疗效上均优于对照组(P<0.05)。 4.两组患者在治疗期间均未出现药物过敏等不良事件,相关安全性指标无异常。 结论:加味桃仁承气汤治疗胆道感染继发SIRS瘀热互结证疗效显著,能有效改善临床症状,加速各项指标恢复正常,且未发现明显不良反应,具有较好的安全性。

关键词： 急性心肌梗死   炎症   线粒体通透性转变孔   炎症小体   线粒体DNA  

摘要： 急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)患者有较高的炎症水平,这是影响AMI患者预后的重要因素之一。针对NLRP3-炎症小体通路上的靶点进行治疗,可有效抑制炎症水平,改善AMI患者的预后。深入挖掘参与AMI患者NLRP3-炎症小体形成的潜在因子和事件,可为AMI患者的抗炎治疗和预后改善提供新的方向。线粒体是调控免疫反应的重要细胞器,线粒体DNA作为内源的损伤相关分子模式,可激活NLRP3-炎症小体。线粒体DNA通过线粒体双层膜结构而进入细胞质中的具体机制,是目前研究的热点问题。尽管已有研究表明,线粒体DNA可通过线粒体外膜上的BAX/BAK大孔或VDAC寡聚体孔道释放到细胞质中,但是目前线粒体DNA穿过线粒体内膜的具体机制还未阐明。而该机制是否参与了AMI患者炎症状态的进程也并未明确。PHB1是维持线粒体结构和功能的重要线粒体内膜蛋白,可调控线粒体膜和类核稳态。但是PHB1是否通过调控线粒体通透性转变孔(Mitochondrial permeability transition pore,m PTP)开放,参与了炎症过程中线粒体DNA的释放,以介导AMI患者炎症状态的进程,目前尚未有相关报道。因此,本课题旨在探究PHB1通过调控SPG7依赖的m PTP开放,以抑制线粒体DNA介导的NLRP3-炎症小体形成的新功能,揭示PHB1参与延缓AMI患者炎症状态的进程的潜在机制。本课题组拟检测AMI患者的外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)的炎症通路激活情况以及PHB1的表达水平。由于败血症患者存在炎症状态,因此作为对照,本课题组也检测了败血症患者的PBMCs的炎症通路激活情况以及PHB1的表达水平。提取AMI患者以及败血症患者的PBMCs后,本课题组发现相对于健康对照,AMI患者的PBMCs中NLRP3的表达水平上调,而PHB1的表达水平明显下调;在败血症患者的PBMCs中,PHB1的表达水平也明显下调。本课题组进一步在巨噬细胞系中验证PHB1对炎症形成的影响。本课题组发现敲低PHB1促进了炎症小体的形成以及下游白介素1β的产生。而PHB1对于维持线粒体代谢功能、线粒体形态学以及线粒体膜通透性有重要作用。本课题组发现敲低PHB1引起了m PTP开放,以及线粒体DNA释放。PHB1缺陷所释放的线粒体DNA与NLRP3结合,促进炎症小体的形成。本课题组发现PHB1与m PTP的核心成分——Cyp D不存在相互作用,因此PHB1可能调控其他的m PTP成分以介导m PTP开放。本课题组发现PHB1可与定位在线粒体内膜的m PTP成分——SPG7相互作用;同时敲低SPG7,以及抑制SPG7的互作蛋白——VDAC的寡聚化可减少PHB1缺陷所介导的线粒体DNA释放。SPG7的低表达也可抑制PHB1缺陷所促进的白介素1β的产生。最后本课题组构建了髓系特异性PHB1敲除小鼠,并通过脂多糖诱导败血症发现,PHB1髓系敲除小鼠的原代巨噬细胞以及血清中的白介素1β水平,相较于对照组而言明显升高。进一步验证了PHB1对炎症的保护作用。综上,本研究发现AMI患者和败血症患者的PBMCs中PHB1水平明显下调。进一步探究后,发现PHB1下调可介导m PTP开放以及线粒体DNA释放,进而促进巨噬细胞NLRP3-炎症小体形成和白介素1β产生的重要机制。这可能是PHB1在抑制AMI患者炎症状态的重要保护作用。这为进一步降低AMI患者高炎症水平,改善患者预后提供了新的靶点和研究方向。

关键词： 帕立骨化醇   骨化三醇   维持性血液透析   继发性甲状旁腺功能亢进   炎症  

摘要： 目的:探讨帕立骨化醇对维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)合并继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)患者炎症状态的影响。方法:本研究为回顾性队列研究。根据纳入及排除标准收集2019年10月至2021年12月于新疆医科大学第五附属医院血液透析中心接受MHD合并SHPT患者98例。收集一般临床资料,按1:1比例分为观察组和对照组,每组各49例,观察组接受帕立骨化醇治疗,对照组接受骨化三醇治疗,观察24周。收集治疗前、治疗4周及8周后的血液指标:全段甲状旁腺激素(iPTH)、碱性磷酸酶(ALP)、血钙(Ca)、血磷(P)、血清白蛋白(ALB)、白细胞(WBC)、中性粒细胞(NE)、白介素-6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP),并记录不良反应发生情况。收集治疗前及治疗24周后腹主动脉钙化评分(AACs)。使用t检验、秩和检验、卡方检验及重复测量方差分析等统计学方法分析数据之间的差异。结果:观察组和对照组患者一般临床资料无统计学差异(P>0.05)。同治疗前比较,两组患者治疗4周、8周后:i PTH、ALP、CRP、IL-6均降低,呈下降趋势(P<0.05),其中观察组IL-6水平下降幅度更大,具有统计学差异(P<0.05);血清校正钙(c Ca)均升高,呈上升趋势(P<0.05);P、WBC、NE、ALB变化无统计学意义(P>0.05);治疗过程中高血钙、高血磷不良反应发生率以对照组更高,且具有统计学差异(P<0.05)。治疗24周后,观察组AACs升高人数及百分比明显低于对照组,差异存在统计学意义(P<0.05)。结论:帕立骨化醇治疗MHD患者SHPT疗效确切,且高血钙、高血磷发生率相对较低,并可明显改善患者的微炎症状态,延缓患者的血管钙化,值得临床应用及推广。

关键词： 益肾健脾助运方   糖尿病肾病   蛋白质能量消耗   微炎症状态  

摘要： 目的探讨益肾健脾助运方对糖尿病肾病维持性血液透析并发蛋白质能量消耗(protein energy expenditure, PEW)患者营养状态及微炎症状态的影响。方法选取安阳市人民医院血液透析室2018年9月至2020年9月期间收治的95例糖尿病肾病维持性血液透析并发PEW患者作为研究对象, 依据治疗方案不同将其分为观察组和对照组。对照组患者接受优质蛋白饮食+降糖+调节钙磷代谢等基础治疗和血液透析治疗, 观察组患者在对照组治疗的基础上加用益肾健脾助运方治疗。比较两组患者体表测量学指标[肱三头肌皮褶厚度(triceps skinfold thickness, TSF)、中臂围(mid-arm circumference, MAC)、中臂肌围(mid-arm muscle circumference, MAMC)及体质量]、炎症感染指标[白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平]及营养状态指标[血清白蛋白(albumin, ALB)、前白蛋白(prealbumin, PA)、血红蛋白(hemoglobin, Hb)]。结果治疗后, 两组患者TSF、MAC、MAMC差异无统计学意义(P>0.05), 观察组患者PA、血清ALB、Hb及体质量均明显高于对照组(P< 0.05), IL-6及TNF-α均低于对照组(P<0.05)。结论益肾健脾助运方联合西医治疗能显著改善糖尿病肾病维持性血液透析并发PEW患者营养状态及微炎症状态, 改善PEW, 效果优于单独西医治疗, 值得推荐。