关键词：
高糖粉末
高剪切湿法制粒
粘合剂
分子动力学模拟
摘要：
中医药(Traditional Chinese Medicine,TCM)是我国民族文化的瑰宝,中医药现代化是国家十三五、十四五规划的重大战略之一,中药提取物制剂后可以改善中药的储存、运输、携带与饮用方式等。高剪切湿法制粒(High shear wet granulation,HSWG)是口服固体制剂中一种重要的制粒方法,即将粘合剂或润湿剂加入预混合有原料药和辅料的制粒锅内,通过搅拌桨搅拌、剪切刀切碎,使原辅料在粘合剂或润湿剂作用下润湿成核、生长、破碎,最终团聚成大颗粒的过程。但是,中药提取物富含多糖无法避免且高糖对制粒的影响尚不明确。高糖物料颗粒的关键质量属性(critical quality attributes,CQAs)会受到关键物料属性(critical material attributes,CMAs)和关键工艺参数(critical process parameters,CPPs)的影响。如原辅料的含糖量、粘合剂或润湿剂对原辅料的润湿性、搅拌和切割速度、制粒时间等都会影响颗粒质量。因此,基于质量源于设计(Quality by Design,Qb D)理念,我们通过对高糖中药提取物进行高剪切湿法制粒,探索影响颗粒质量的主要影响因素,并采用分子动力学的方法解释相关作用机制,期望从物料属性与工艺参数调整上提高中药提取物的颗粒质量。高糖药物制粒后不仅使药物管理与使用更加方便还可以减少病人内心对药物的抗拒,因此探索高糖对中药提取物湿法制粒质量的影响,能够在生产中尽可能控制每一批药物的质量,为连续制造和智能制造提供理论支撑。具体的研究包括以下三个部分:
首先,通过粉体学性质表征方法探究红景天提取物及蔗糖的粒子形状、大小、密度、比表面、孔隙率、稳定性、可压性、豪斯纳比、粒径分布等高糖物料属性;通过分析粘合剂液滴在松软粉末床层的渗透时间并称量湿粉质量计算吸粉度,表征不同种类粘合剂(不同乙醇浓度)对原辅料的渗透性能;采用座滴法测量粘合剂在40 Mpa压实粉床上的接触角大小,分析粘合剂与不同含糖量粉末的润湿性。以上实验为探究CQAs、CMAs、CPPs三者之间的关系提供分析数据,其结果表明粉末的形态结构不同,粒径较小,流动性差,可通过制粒改善粉体的流动性,增加混合均匀性等;随着粘合剂(不同浓度乙醇)中乙醇浓度增加,接触角与渗透时间均变小,粘合剂与高糖粉末的亲和性和润湿性均增加。
其次,将颗粒收率作为目标,粘合剂用量与种类、含糖量、搅拌桨转速、制粒时间等参数作为变量,采用拉丁超立方抽样(Latin Hypercube hypercube sampling,OSLH)设计实验方案,通过Kriging模型分析实验结果,建立了响应面图。结果表明,粘合剂用量范围为65-80 m L/200 g,粘合剂浓度范围为60-75%。粘合剂用量是影响颗粒质量的主要因素,粘合剂的种类(乙醇浓度)影响粘合剂用量,乙醇浓度越高制粒所需的粘合剂用量也随之增加。是因为高的乙醇浓度具有较高的润湿性,能够在短时间内润湿物料,而太高的乙醇溶液中水分子数不足难以激发更多的粘性,从而导致细粉过多降低颗粒质量。转速设置300 r/min,制粒时间控制在1 min具有较高的颗粒质量。工艺参数中搅拌转速和制粒时间是影响制粒的重要因素,在高转速、短的制粒时间下具有较高的收率,因为长时间制粒会使糖溶化,增加颗粒之间的粘性导致颗粒团聚、制粒失败。因此,粘合剂用量具有一个狭窄的适用范围,高的搅拌转速和短的制粒时间有利于颗粒粒径均一,提高收率。
最后,为进一步探索高糖对湿法制粒机理的相互作用机制,对实验模型简化并采用Materials Studio 2017 R2建模,选用Forcite模块进行分子动力学模拟。通过构建压缩粉末床层,将粘合剂滴在粉床上进行接触角模拟实验;通过构建粘合剂层和粉床层,分子模拟观察粘合剂的渗透形态;通过将粘合剂与粉末床层随机生成在分子动力学模拟后观察混合或团聚情况。结果表明,模拟结果与实验结果基本一致。随着粘合剂中乙醇含量的增加,接触角变小,亲和性增加;粘合剂可更容易、更快速渗透进粉末床层。模拟混合均匀性时发现,乙醇溶度为60%-80%时,相对溶度曲线重合较好,混合相对均匀;当增加粘合剂的用量,均匀性会随着乙醇溶液浓度增加混合更均匀;当含糖量降低后,在相对较低的乙醇浓度下也可以混合均匀。我们发现,水分子在制粒过程中起到润湿高糖中药提取物的表面,促发粉末粘性使颗粒团聚;乙醇在粘合剂中起到分散水分子增加亲和性,缩短润湿时间作用。
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