关键词： 中药制剂   制药业   药物制剂新技术  

摘要： 多年来,我国医学科技取得重大突破,西医文化成为我国医药体系的主力,中医经过一段时间爆冷后又开始重新崛起,如今中医在我国有着很大发展机遇,拥有巨大的发展空间.基于此,本文先是分析了药物制剂新技术,其次研究了药物制剂技术在制药业中扩大应用的建议.以黑龙江省鹤岗市中医院为例,需要加快制药技术的开发,积极展开科研,开发辅料,提高中药制剂质量,从而推动中药文化的发展.

关键词： TiO2   光催化降解   黄曲霉毒素B1   铁碘共掺杂   动力学   花生油品质  

摘要： 我国是一个油脂生产和消费大国,食用油产量可达2722万吨,国内消费油脂可达3284万吨,其中,花生油在油脂中具有不可替代的作用,年产量可达300万吨。花生油的营养非常丰富,除了含有丰富的脂肪酸之外,还含抗衰老成分,不仅能够有效延缓人体大脑功能的衰老退化,而且花生油含锌量是菜籽油、豆油和色拉油的数倍,对公众补锌起到至关重要的作用。然而,在花生油加工储藏和运输等各个环节,都极易被黄曲霉毒素（Aflatoxin,AFT）污染。黄曲霉毒素是一类毒性极强的物质,毒性远远高于氰化物、砷化物和有机农药等,被世界卫生组织的癌症机构划定为I类致癌物,其中以黄曲霉毒素B1（Aflatoxin B1,AFB1）毒性最大。传统的去除黄曲霉毒素的方法有三类,通常分为物理法、化学法以及生物法,但是这些方法都存在一些问题,不能够安全有效的去除黄曲霉毒素,还会引入新的污染物,降低花生油的品质。二氧化钛（TiO2）光催化技术是近几年新兴的一种催化降解技术,被广泛应用于光电化学、环境保护、水解制氢等领域。TiO2可以吸收大于其禁带宽度的能量,使价带上的电子发生跃迁,形成具有高催化活性的光生电子e-和光生空穴H+。然而,纳米半导体TiO2的禁带宽度较大,只能利用太阳光中的5%的光能,利用效率太低,且产生的光生电子空穴对极易复合,导致了TiO2的光催化活性很低。因此,必须对TiO2进行掺杂改性,减小TiO2禁带宽度,抑制光生电子空穴对的复合,提高光催化效率。最近有学者发现,对TiO2进行共掺杂改性,可以使不同离子协同作用,提高光催化活性。本文的TiO2采用德国Degussa公司的P25,通过浸涂和煅烧的方式将TiO2负载到石英玻璃管上,考察了光照强度、聚乙烯吡咯烷酮-K30（Polyvinylpyrrolidone-K30,PVP-K30）添加量、铁掺杂量、碘掺杂量以及铁碘共掺杂量对紫外光催化降解花生油中AFB1的影响,并结合场发射扫描电镜（FESEM）、X射线衍射（XRD）、X射线光电子能谱（XPS）和紫外可见漫反射（UV-Vis DRS）对光催化材料进行表征测试的结果,分析影响TiO2活性的主要因素和制备的最佳条件。（1）采用凝胶溶胶法和浸渍煅烧的方法,将TiO2固定到石英玻璃管表面,制成负载型TiO2薄膜（supported nano-TiO2 thin film,STF）,在自制反应器中进行试验,固定AFB1初始浓度80μg/kg,花生油循环速度500 m L/min。结果表明,光照强度为240μw/cm2、PVP-K30添加量为15%时,降解效果最好,降解率达60.67%,假一级动力学模型拟合效果较好（R2>0.95）,K’值最大为0.00668 min-1。（2）以Fe（NO3）3为铁源,对STF进行掺杂改性,制备铁掺杂负载型TiO2薄膜（iron doped supported nano-TiO2 thin film,Fe-STF）。结果表明,随着铁掺杂量的增加,AFB1降解率出现先增大后减小的趋势,当n（Ti）:n（Fe）=3:1时,即Fe-STF-3的AFB1降解率最高,为69.73%。假一级动力学模型对试验结果有较好拟合效果（R2>0.95）,Fe-STF-3的K’值为0.00921 min-1,与未掺杂的STF相比,K’增大了37.87%。（3）以KIO3为碘源,对STF进行掺杂改性,制备碘掺杂负载型TiO2薄膜（iodine doped supported nano-TiO2 thin film,I-STF）。结果表明,随着碘掺杂量的增加,AFB1降解率逐渐增加,当n（Ti）:n（I）=1:4时,降解率达到最大,为67.46%,此后,降解率开始减小。假一级动力学模型对试验结果有较好拟合效果（R2>0.95）,I-STF-4的K’值为0.0091min-1,与未掺杂的STF相比,K’增大了36.23%。（4）以KIO3作为碘源,以Fe（NO3）3为铁源,制备不同掺杂比例的铁碘共掺杂负载型TiO2薄膜（iron-iodine co-doped supported nano-TiO2 thin film,Fe-I-STF）。结果表明,Fe-I-STF-5的光催化效率最高,此时的AFB1降解率达75.73%,与未掺杂的STF相比,降解率提高了15.06%。假一级动力学模型对Fe-I-STF试验结果进行拟合,拟合效果较好（R2>0.95）,Fe-I-STF-5的K’值为0.01163 min-1,与未掺杂的STF相比,K’增大了70.06%。重复稳定性试验表明,Fe-I-STF具有较好的重复性,重复使用降解效率没有明显下降,降解后的AFB1含量符合国家标准,并且稳定性较好。（5）花生油的酸价（AV）和过氧化值（POV）经过120 min的光催化降解后,

关键词： 中药制剂   不良反应   预防   策略  

摘要： 目的:探究常见中药制剂临床不良反应的相关因素,提出预防措施.方法:分析研究我院2016年至2018年上报的26例中药制剂不良反应报告.从年龄、性别、给药方式等方面,分析中药制剂不良反应的关系因子.结果:女性出现中药制剂不良反应率高于男性,≤10岁、≥50岁人群是中药制剂不良反应的易发群体,具有统计学差异(P<0.05).静脉滴注患者占比45.6％,是中药制剂不良反应的主要给药方式.相比而言,外用给药的不良反应占比14.6％,占比最小,其次是口服,不良占比18.7％.皮肤及消化系统的不良反应受累占比明显高于其他类型,具有统计学差异(P<0.05).结论:常见中药制剂的使用,应针对患者的病情、体质,合理选择给药方式,提高治疗效果,降低不良反应发生率.

关键词： 中药制剂   不良反应   类型及特点   用药管理  

摘要： 目的对中药注射剂不良反应的原因及特点进行分析,为制定用药管理对策提供参考。方法抽取2011年1月至2018年1月在我院使用中药制剂后产生不良反应的患者261例,对其临床资料进行回顾性分析。结果引起不良反应的中药制剂以治疗心脑血管疾病和上呼吸道感染的居多;不良反应以皮肤及其附件损害、全身性损害为主。结论中药制剂的不良反应具有多发性、普遍性,临床表现具有多样性、不可预知性、种类不确定性、批间差异性等特点,医务工作者必须充分认识中药制剂的不良反应并重视其危害性,确保临床合理用药。

关键词： 中药提取物   单胺氧化酶B抑制剂   帕金森症   实验药理  

摘要： 帕金森症(Parkinson's disease，PD)是一种多发于中老年人群的神经系统退行性疾病，其神经病理特征主要为黑质神经元丢失、纹状体多巴胺不足以及α-突触核蛋白聚集等;其临床表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强直、步态不稳等症状。单胺氧化酶B(monoamine oxidase B，MAO-B)是治疗PD的重要靶点之一，其催化生物体内一些单胺类物质氧化脱氨，同时产生一些活性氧分子(如H2O2)。大脑内MAO-B水平的不正常升高，不仅使一些单胺类神经递质出现代谢紊乱，还会使活性氧浓度升高，引起机体氧化应激，使细胞受损，神经元变性死亡，最终引发PD。此外，一些内源或外源的神经毒素可被MAO-B激活进而加速大脑的老化。MAO-B抑制剂可以通过抑制MAO-B活性有效的延缓PD患者病情发展。　　本学位论文以样品对MAO-B的抑制活性评价为指引，从中药中筛选MAO-B抑制剂，以阐明中药的相关功效物质，发现新的活性化合物。首先，对194种有抗PD作用报道的中药提取物进行MAO-B活性筛选，发现抑制率大于50％的有15种;还从158种单体化合物中筛选到5种抑制率大于80％的化合物。其次，制备了磁珠-MAO-B(MNPs-MAO-B)复合材料，并对其进行表征;结果显示MNPs-MAO-B稳定性高、耐碱、耐高温，且能重复使用。以其为固相萃取材料，结合HPLC-MS，对具有MAO-B抑制活性的三种中药提取物进行快速分析鉴定:从金银花提取物中筛选到异绿原酸A和C，从绿萝花中筛选到银椴苷，从连翘中筛选到连翘酯苷A。体外酶活实验证明以上化合物均有明显MAO-B抑制活性;进一步研究发现异绿原酸A和C均为MAO-B的混合型可逆抑制剂。最后，综述了近年来报道的PD致病机制、治疗靶点和相关的治疗药物。　　本学位论文利用体外酶活实验，筛选到多个具有MAO-B抑制活性的中药提取物和化合物;首次将MAO-B固定于磁珠表面，得到了性质优良的MNPs-MAO-B复合材料;以MNPs-MAO-B为固相萃取材料，结合HPLC-MS，发展了高效筛选目标化合物的方法，并应用该方法从中药提取物中发现了4个具有MAO-B抑制活性的化合物。该研究结果为治疗PD等相关疾病的药物开发奠定了基础。

关键词： 番茄红素   黄曲霉毒素B1   小鼠   免疫功能抑制   氧化应激和细胞凋亡  

摘要： 黄曲霉毒素B(AFB)具有免疫毒性,可抑制机体免疫器官发育、免疫细胞和细胞因子的功能,导致机体免疫功能抑制。氧化应激和细胞凋亡是其重要机制。番茄红素(LYC)是一种被国际认可的食源性营养素,具有抗氧化、抗癌、抗炎及调控免疫等功效。为探讨LYC干预AFB诱导小鼠脾脏免疫功能抑制的作用及机制,本实验以雄性昆明小鼠为受试对象,首先设定梯度剂量的AFB,通过观测小鼠体重、脾脏重量、脾脏系数、脾脏结构及血清IL-2、IL-4和TNF-α含量,确定AFB暴露小鼠免疫功能抑制模型复制成功,并筛选出后续LYC干预实验所用AFB剂量;而后将小鼠随机分为对照组(CG)、AFB组(AG,0.75 mg/kg AFB)、LYC干预组(ALG,0.75 mg/kg AFB+5 mg/kg LYC)和LYC对照组(LG,5 mg/kg LYC),观测脾脏结构和功能、氧化应激状态和细胞凋亡水平,旨在评估LYC对AFB暴露小鼠脾脏免疫功能抑制的干预效果及机制。实验结果如下:(1)与CG相比,AG小鼠体重、脾脏重量和脾脏系数显著降低(p<0.05;p<0.01);与AG相比,ALG小鼠脾脏重量和脾脏系数显著升高(p<0.05),表明LYC可缓解AFB诱导小鼠脾脏生长发育抑制。CG和LG小鼠脾脏红、白髓区界限明晰,排列紧密,AG小鼠脾脏红、白髓区界限模糊,脾脏红髓区出现充血现象,白髓区淋巴细胞减少,胞间缝隙增大,细胞排列杂乱,ALG小鼠脾脏红髓区充血现象较AG减轻,白髓区淋巴细胞增多,细胞排列较整齐紧密,红、白髓区界限恢复清晰,表明LYC可缓解AFB诱导小鼠脾脏结构损伤。(2)与CG相比,AG小鼠脾脏CD3、CD4和CD8T淋巴细胞数目显著降低(p<0.01);与AG相比,ALG小鼠脾脏上述结果显著升高(p<0.05;p<0.01)。与CG相比,AG小鼠血清IL-2、IL-4和TNF-α含量显著降低(p<0.01),脾脏IL-β、IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ和TNF-αmRNA表达显著降低(p<0.01);与AG相比,ALG小鼠血清TNF-α含量显著升高(p<0.01),脾脏IL-β、IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ和TNF-αmRNA表达显著升高(p<0.05;p<0.01);ALG与CG相比脾脏IL-β、IL-6和TNF-αmRNA表达显著升高(p<0.05;p<0.01),表明LYC可缓解AFB诱导小鼠脾脏免疫功能抑制。(3)与CG相比,AG小鼠脾脏ROS、HO和MDA含量显著升高(p<0.01),CAT、SOD活性和T-AOC显著降低(p<0.01);与AG相比,ALG小鼠脾脏ROS、HO和MDA含量显著降低(p<0.05;p<0.01),CAT、SOD活性和T-AOC显著升高(p<0.05),表明LYC可缓解AFB诱导小鼠脾脏氧化应激。(4)与CG相比,AG小鼠脾脏细胞凋亡率、Cyt-c蛋白表达、Caspase-3和Caspase-9mRNA表达和活性及Bax mRNA和蛋白表达显著升高(p<0.05;p<0.01),MMP、Bcl-2 mRNA和蛋白表达和Bcl-2/Bax比率显著降低(p<0.05;p<0.01);与AG相比,ALG小鼠脾脏细胞凋亡率、Cyt-c蛋白表达、Caspase-3和Caspase-9活性和mRNA表达及Bax mRNA和蛋白表达显著降低(p<0.05;p<0.01),MMP、Bcl-2 mRNA和蛋白表达和Bcl-2/Bax比率显著升高(p<0.05;p<0.01),表明LYC可缓解AFB诱导小鼠脾脏细胞凋亡。结论:LYC可有效缓解AFB诱导的脾脏免疫功能抑制,且与缓解氧化应激和抑制细胞凋亡有关。

关键词： 肉鸡   黄曲霉毒素B1   葡萄籽原花青素提取物   氧化应激   免疫毒性   组织病理学   解毒  

摘要： 黄曲霉毒素B1（Aflatoxin B1,AFB1）是对人类和动物健康危害最大的霉菌毒素之一。饲料和饲料原料受AFB1污染事件频繁发生,对人类健康和畜禽养殖业带来极大的危害。AFB1对哺乳动物和家禽具有肝毒性、致癌、免疫抑制、致畸等有害作用。国际癌症研究机构（IARC）将AFB1列为人类一级致癌物,且没有安全剂量。因此,为了避免AFB1造成的经济损失和保护人畜健康,有必要采用经济有效的方法来减轻AFB1的毒害。应用草本植物提取物,以提高家禽的生产性能和降低疾病风险是一种行之有效的方法。葡萄籽原花青素提取物（Grape seed proanthocyanidins extract,GSPE）是一种天然抗氧化剂,可清除氧自由基,具有广泛的生物活性和治疗作用,包括抗癌、抗炎、抗凋亡、抗诱变和神经保护等作用。本研究旨在探讨通过使用GSPE来缓解AFB1对肉鸡的毒性作用的效果。本研究分三个试验进行。***对AFB1中毒肉鸡的生长性能、免疫功能、抗氧化能力及黄曲霉毒素残留的缓解作用本试验旨在研究GSPE对AFB1中毒肉鸡的解毒作用。300只1日龄科宝肉仔鸡随机分为5个处理组,每个处理6个重复,每个重复10只鸡。具体分组如下:1)基础日粮（对照组）;2)基础日粮+1 mg/kg AFB1（AFB1）;3)基础日粮+GSPE 250 mg/kg（GSPE 250 mg/kg）;4)基础日粮+AFB1（1 mg/kg）+GSPE250 mg/kg（AFB1+GSPE 250 mg/kg）;5)基础日粮+AFB1（1 mg/kg）+GSPE500 mg/kg（AFB1+GSPE 500 mg/kg）。自由采食,饲喂期4周。试验结果:与对照组相比,AFB1暴露显著降低了肉鸡的生长性能和血清免疫球蛋白（IgA、IgG和IgM）含量,并对血清中的丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLU）和总蛋白（TP）等含量产生了不良影响。AFB1暴露造成了肝脏病理学损伤,表现为肝组织与门静脉间质纤维化、水肿变性、脂肪变性和胆管增生。AFB1显著增加肝脏和血清中丙二醛（MDA）的含量,降低总超氧化物歧化酶（T-SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、谷胱甘肽S转移酶（GST）、谷胱甘肽还原酶（GR）活性和谷胱甘肽（GSH）浓度。而添加GSPE（250 and 500 mg/kg）显著提高了肉鸡生长性能、血清免疫球蛋白含量,并缓解了AFB1暴露引发的可表征肝损伤的血液生化指标和肝脏的病理学损伤。添加GSPE（250和500 mg/kg）可显著降低丙二醛含量,并提高抗氧化酶（T-SOD、CAT、GSH-Px、GST、GR和GSH）的活性。此外,将GSPE（250 mg/kg和500mg/kg）能使AFB1在肝脏中的残留量分别下降51%和42%,结果表明:日粮中添加GSPE对肉仔鸡AFB1中毒具有缓解作用。***调节肉仔鸡NF-κB和Nrf2信号通路以减轻AFB1诱导的免疫毒性和氧化应激本试验针对NF-κB和Nrf2信号通路来研究GSPE缓解AFB1对肉仔鸡的免疫毒性及氧化应激的分子机制。对于该实验,所有样品均取自第一个实验。试验结果表明,与对照组比,AFB1中毒处理导致血清炎性细胞因子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白介素10（IL-10）和白介素6（IL-6）均显著增加（P<0.05）;同时,脾脏中这些炎症细胞因子（TNF-α,IFN-γ,IL-1β和IL-6）的mRNA表达均显著增加。Western blotting结果表明,AFB1暴露显著促进了核因子kappa B（p65）的磷酸化和IκBα蛋白的降解。此外,AFB1暴露显著抑制了Nfr2的mRNA水平及其蛋白表达。Nfr2的下游相关基因的mRNA表达,包括血红素加氧酶-1（HO-1）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPx1）、醌氧化还原酶1（NQO1）和谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化（GCLC）,均显著下调（P<0.05）。与AFB1中毒组相比,GSPE的添加显著降低了血清炎症细胞因子的水平（TNF-α,IFN-γ,IL-1β,IL-10,和IL-6）。脾脏中这些炎症细胞因子（TNF-α,IFN-γ,IL-1β和IL-6）的mRNA表达均被显著抑制。而且GSPE使核因子kappa B（p65）的磷酸化和IκBα蛋白的降解恢复到正常水平。GSPE增加了Nfr2及其下游基因（HO-1,GPx1,NQO1和GCLC）的mRNA水平及蛋白含量的表达,缓解了AFB1处理造成的氧化应激。然而,与AFB1处理组相比,GCLC蛋白的表达也存在差异

关键词： 猪CYP1A2   AFB1   7-乙氧基试卤灵   分子机制  

摘要： 细胞色素P450氧化酶（Cytochrome P450,CYP）是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白超家族,广泛存在于生物体内。CYP在哺乳动物肝脏中含量丰富,主要催化单加氧反应,在很多外源和内源性化合物代谢中发挥关键作用。CYP1A2是肝脏中表达量较高的一种重要CYP,在许多环境污染物的生物活化中发挥显著作用。同时它还参与黄曲霉毒素B1（Aflatoxin B1,AFB1）的活化过程,可将AFB1转化为高毒性的AFB1-8,9-环氧化物（AFBO）,AFBO易与DNA结合导致基因突变从而诱发癌症。7-乙氧基试卤灵（7-Ethoxyresorufin,7-ER）是CYP1家族的模式底物,经常被用于CYP1A2的酶活测定。本研究以猪CYP1A2为研究对象,运用多种方法系统比较它催化AFB1和7-ER的机制。本研究首先以人CYP1A2晶体结构为模板,利用SWISS-MODEL自动建模获得了猪CYP1A2的结构模型。以该模型为受体,分别以AFB1和7-ER分子为配体,运用分子对接软件AUTODOCK 4.2进行蛋白受体与小分子配体的对接模拟。根据对接结果,并参考前期研究,初步判定Thr-124、Phe-125、Phe-226、Leu-260和Asp-313可能参与猪CYP1A2与AFB1的结合;而Thr-118、Thr-124、Phe-125、Phe-226和Asp-313可能参与7-ER的底物结合。通过定点突变技术和原核表达纯化,我们获得了猪CYP1A2野生型及T118A、T124A、F125A、F125W、F226A、F226W、L260A、L260F、D313A和D313E突变体蛋白。Fe2+·CO还原光谱显示这些蛋白均具有典型的450 nm特征吸收峰。同时圆二色谱显示所有蛋白的二级结构以α-螺旋为主,表明所表达的蛋白具有正确的结构。为确定特定氨基酸位点在CYP1A2结合底物中的作用,我们比较了CYP1A2野生型及突变体代谢AFB1和7-ER的酶动力学参数。体外孵育实验显示,猪CYP1A2代谢AFB1生成AFBO的kcat值为0.47 min-1,生成AFM1的kcat值为0.63 min-1。突变体F125A、F226A和D313A对AFB1的代谢活性均完全丧失,表明Phe-125、Phe-226和Asp-313是参与AFB1代谢的重要氨基酸。将这些位点分别突变为相似的氨基酸即F125W、F226W和D313E,酶活出现不同程度的恢复。分析显示Phe-125和Phe-226通过CH/π相互作用稳定AFB1的结合;而Asp-313通过氢键与AFB1作用。L260A的催化效率分别为野生型的2%（AFBO）和28%（AFM1）,推测Leu-260通过疏水相互作用稳定AFB1的结合。突变体T124A对AFB1的催化效率(kcat/Km)相比野生型均增强1倍,对接模拟显示二者之间存在氢键作用,该结果表明Thr-124与AFB1之间的氢键对于AFB1的催化并不发挥关键作用。猪CYP1A2代谢7-ER的kcat为5.63 min-1。突变体F125A、F226A和D313A对7-ER的催化效率几乎完全丧失,表明Phe-125、Phe-226和Asp-313是猪CYP1A2代谢7-ER的关键氨基酸。分析显示Phe-125和Phe-226也是通过CH/π相互作用稳定7-ER的结合;Asp-313则通过氢键与7-ER作用。将这些位点分别突变为相似氨基酸即F125W、F226W、D313E,可恢复部分酶活。与野生型相比,突变体T118A和T124A代谢7-ER效率分别减少至23%和60%,表明它们与7-ER形成的氢键对于维持7-ER的结合发挥部分作用。综上所述,Phe-125、Phe-226和Asp-313是猪CYP1A2结合AFB1和7-ER的关键位点,其中Phe-125和Phe-226通过其苯环侧链与底物分子之间形成CH/π相互作用稳定对底物的结合,Asp-313与底物之间的氢键帮助底物催化;Leu-260和Thr-118则分别在AFB1和7-ER的催化中发挥重要作用。本研究揭示了猪CYP1A2催化AFB1和模式底物7-乙氧基试卤灵的分子机制,研究结果对于理解CYP1A2代谢多环芳香底物的机制具有较好的参考价值。

关键词： 中药制剂   质量管理   重要性   管理措施  

摘要： 中药制剂的管理是中医药质量管理中的核心内容,根据相关研究成果,针对医院制剂室的现存问题,并以自身经验为基础,对质量管理问题进行综合性分析,探究医院制剂室特别是中药制剂质量管理的具体方法及可行性措施,是中药制剂的安全性与管理质量的重要途径,对完善中医药管理的综合质量具有十分积极的借鉴意义。

关键词： 药物制剂新技术   中药制剂现代化   应用研究   纳米技术  

摘要： 现代化技术的发展为中药制剂提供了更多选择,同时药物制剂新技术应用推动了中药制剂的现代化发展。本文结合国内相关文献资料,对药物制剂新技术在中药制剂现代化中的应用进行分析。全文主要从口服控/缓释技术、微型包囊技术、固体分散技术、中药生物增效技术以及纳米技术等方面进行分析,为推动中药制剂的现代化发展提供参考。