关键词： 抑郁   结肠癌缺失基因   多花黄精多糖   突触损伤   炎症反应  

摘要： 研究旨在从内侧前额叶皮层Netrin-1/DCC探讨多花黄精多糖(Polygonatum sibiricum polysaccharides,PSP)干预抑郁样行为的机制。建立习得性无助(learned helplessness, LH)和慢性不可预温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)抑郁模型后,连续14 d给予PSP(400 mg/kg),采用旷场、悬尾及强迫游泳实验评价小鼠的抑郁样行为;免疫印迹检测小鼠内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,m PFC)中Netrin-1/DCC信号通路以及GFAP、NF-κB、IL-1β、Glu N2A、Glu N2B和PSD95的表达水平。结果发现:与对照小鼠相比,模型小鼠在悬尾及强迫游泳实验中静止时间增加,PSP给药可以改善模型小鼠的抑郁样行为;同时,模型小鼠m PFC中Netrin-1/DCC,与炎症反应相关的GFAP、NF-κB、IL-1β以及与突触相关的Glu N2A、Glu N2B的表达水平升高,PSD95的表达水平降低。而PSP可以抑制Netrin-1/DCC的激活,下调GFAP、NF-κB、IL-1β、Glu N2A及Glu N2B的表达水平,上调PSD95的表达水平。研究表明,抑郁发生时Netrin-1/DCC信号通路激活,而PSP可能通过抑制Netrin-1/DCC激活进而调节突触功能和炎症反应,这可能是PSP发挥改善抑郁作用的重要机制。

关键词： 骨坏死   降脂药   孟德尔随机化   Meta分析   HMGCR抑制剂   PCSK9抑制剂   NPC1L1抑制剂  

摘要： 背景：骨坏死是临床常见的难治性疾病，给患者生活带来极大困扰，也给医疗体系造成沉重负担。研究表明降脂药可能对骨坏死预后有一定的改善作用，然而具体的降脂药靶点与骨坏死的因果关联尚未可知。目的：通过孟德尔随机化和Meta分析探索低密度脂蛋白、降脂药物(HMGCR抑制剂、PCSK9抑制剂和NPC1L1抑制剂)与骨坏死之间的因果关系。方法：(1)从全球血脂遗传学联合会成果(GLGC)数据库中下载HMGCR基因(5号染色体：74632154-74657929)、PCSK9基因(1号染色体：55505221-55530525)以及NPC1L1基因(7号染色体：44552134-44580914)作为降脂药物暴露的工具变量，从FinnGen数据库获取骨坏死相关数据，包括R9版本(共359 399样本量：1 385例病例和358 014例对照)、R10版本(共392 580样本量：1 543例病例和391 037例对照)和R11版本(共431 369样本量：1 543例病例和429 826例对照)。同时选取低密度脂蛋白作为生物标志物。(2)运用双样本孟德尔随机化分析方法，评估降脂药物暴露与骨坏死之间的因果关系，并借助LDlink去除可能影响骨坏死发病机制的混杂因素。(3)采用MR-Egger、加权中位数、逆方差加权法和加权模式这4种方法检测降脂药物暴露与骨坏死之间的因果关系，其中将逆方差加权法作为主要分析方法。(4)为全面综合评估降脂药物与骨坏死之间的关联性，进一步针对逆方差加权法得出的OR值结果展开Meta分析。(5)最后，为确保研究结果具备稳健性与可信度，采用Q检验评估异质性，利用MR-Egger回归评估水平多效性，并针对阳性结果开展贝叶斯共定位分析。(6)研究还选取冠心病作为阳性对照，通过将其作为结局因素进行孟德尔随机化分析，以此确定工具变量的可靠性。结果与结论：(1)孟德尔随机化分析结果显示，针对骨坏死不同版本数据，HMGCR抑制剂与骨坏死的关系呈现出多样化特征。在R9版本数据中，HMGCR抑制剂降低骨坏死患病风险效果显著(逆方差加权法：OR=0.24,95%CI:0.08-0.71;P=0.009);R10版本数据得出相似结论(逆方差加权法：OR=0.29,95%CI:0.10-0.86;P=0.025)；而在R11版本数据中，二者无明显因果关系(P=0.09> 0.05)。(2)NPC1L1抑制剂、PCSK9抑制剂和低密度脂蛋白在骨坏死R9、R10和R11版本数据中均未显示出与骨坏死存在明显因果关系。对HMGCR抑制剂逆方差加权法结果的Meta分析进一步证实，HMGCR抑制剂能显著降低骨坏死患病风险(OR=0.3,95%CI:0.16-0.56)。(3)敏感性分析未发现异质性或遗传混杂偏倚的统计学证据，贝叶斯共定位分析显示，H4/(H4+H3)后验概率超90%，意味着HMGCR抑制剂与骨坏死之间的因果关系并非偶然。(4)经孟德尔随机化和Meta分析证实，HMGCR抑制剂与降低骨坏死患病风险存在显著因果关联，表明现有HMGCR抑制剂有望成为骨坏死防治的关键靶点，为众多骨坏死患者带来新的治疗选择，但后续仍需深入开展临床研究进行验证。

关键词： 法布雷病   酶替代疗法   基因治疗   溶酶体贮积症  

摘要： 法布雷病（Fabry disease,FD）是一种罕见的X连锁遗传性溶酶体贮积症，由α-半乳糖苷酶A(α-galactosidase A,α-Gal A)活性降低或缺乏导致，其代谢底物在体内病理性贮积，进而引发心脏、肾脏和大脑等多脏器病变甚至危及生命。除对症治疗外，目前临床上针对FD的特异性治疗方法主要包括酶替代疗法（enzyme replacement therapy,ERT），如阿加糖酶α、阿加糖酶β、pegunigalsidase alfa-iwxj，以及分子伴侣疗法（如米加司他）。这些疗法不仅有助于稳定患者症状，还能显著减轻疾病负担。底物减少治疗和基因治疗目前正处于临床试验阶段。底物减少治疗可作为单一疗法或与ERT联合使用，而基因治疗则有望通过单次给药纠正α-Gal A缺乏的问题。此外，许多新兴治疗策略，如基于纳米技术等药物递送系统等，也正在积极研究中。本文对上述几种治疗方法的机制、已上市药物及其优缺点作一综述，并详细探讨了各疗法的临床试验进展以及FD未来潜在治疗策略的发展方向。

关键词： 2型糖尿病   青钱柳-杜仲叶   磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β信号通路   糖尿病   db/db小鼠  

摘要： 目的：探究青钱柳-杜仲叶对db/db小鼠糖脂代谢及肝脏磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β（PI3K/Akt/GSK3β）信号通路的影响。方法：取30只db/db小鼠，连续2 d同一时间测空腹血糖，并参考体质量用随机分层抽样法分为模型组、二甲双胍组、青钱柳-杜仲叶低剂量组、青钱柳-杜仲叶中剂量组、青钱柳-杜仲叶高剂量组。对照组为同周龄m/m小鼠，每组6只。青钱柳-杜仲叶低、中、高剂量组分别予青钱柳-杜仲叶醇提物溶液(低剂量组：青钱柳78 mg·kg–1·d–1，杜仲叶175.5 mg·kg–1·d–1；中剂量组：青钱柳156 mg·kg–1·d–1，杜仲叶351 mg·kg–1·d–1；高剂量组：青钱柳312 mg·kg–1·d–1，杜仲叶702 mg·kg–1·d–1)，对照组、模型组予等体积去离子水，连续灌胃6周。测定每周空腹血糖和体质量，最后1周进行口服葡萄糖耐量实验；采用酶联免疫吸附法检测各组小鼠血清中的空腹胰岛素水平，并计算胰岛素抵抗指数；采用苏木素-伊红（HE）染色、油红O染色和过碘酸雪夫（PAS）染色观察肝脏病理情况、脂质沉积和糖原分布情况；采用实时荧光定量聚合酶链式反应检测肝脏组织PI3K、Akt、GSK3β mRNA表达水平；采用蛋白质免疫印迹法检测肝脏组织中Pl3K、Akt、GSK3β蛋白质及其磷酸化蛋白质表达水平。结果：与模型组相比，青钱柳-杜仲叶低、中、高剂量组小鼠空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验、曲线下面积、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指数明显下降；肝脏形态学改变部分减少，脂滴减少，糖原分布增加；GSK3β mRNA及蛋白质表达水平明显下降，PI3K、Akt mRNA表达水平显著上升，PI3K蛋白质表达水平显著上升，Akt蛋白表达水平无显著性差异，p-PI3K、p-Akt、p-GSK3β蛋白表达水平明显上升，差异有统计学意义。结论：研究表明青钱柳-杜仲叶可以改善db/db小鼠的空腹血糖、早期体质量、胰岛素抵抗及血脂情况，其机制可能与激活PI3K/Akt/GSK3β通路，进而促进糖原合成、降低血糖有关。

摘要： Rezatapopt is an investigational small molecule p53 reactivator that binds specifically to the Y220C-mutant p53 protein without interacting with wild-type or other mutant p53 proteins. Upon binding, rezatapopt stabilizes the Y220C-mutant p53 protein in the wild-type conformation, reactivating p53 functions. The Phase 1 PYNNACLE trial assessed rezatapopt in solid tumors. One study participant with triple-negative breast cancer experiencing severe inflammation of the skin overlying the breast and left arm edema saw inflammation improve within 1 week of receiving rezatapopt and completely resolve shortly after. After 6 weeks of treatment, tumor volume had reduced 41%. The patient remains on study, with continued resolution of the skin inflammation and reduced tumor burden for greater than 24 months. There are several wild type Tp53 regulated pathways that could play a role in reversing the inflammatory response and tumor growth observed in this patient case. This perspective explores the signal transduction pathways involved in this cancer mediated inflammation and the extensive reduction of detectable tumor tissue.

关键词： 肝纤维化   龙葵   Bcl-2/Bax/Caspase-3信号通路   细胞凋亡  

摘要： 目的：探讨龙葵对四氯化碳(CCl4)所致大鼠肝纤维化模型的治疗效果及其潜在的分子机制。方法：将60只SD大鼠随机分为空白组、模型组、龙葵低、中、高剂量组(0.9、1.8、3.6 g·kg-1)、水飞蓟宾胶囊组(18.9 mg·kg-1)，除空白组外，均通过腹腔注射40%的四氯化碳溶液构建肝纤维化大鼠模型，灌胃治疗4周后腹腔麻醉后腹主动脉取血，处死大鼠，分离肝脏。通过HE染色、Masson染色观察大鼠病理改变；检测大鼠血清中丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）及肝纤维化指标III型前胶原（PCIII）、IV型胶原（IV）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）的含量；Real-time PCR及Western blot检测Bcl-2/Bax/Caspase-3通路相关mRNA及蛋白的表达。结果：病理结果显示，与空白组比较，模型组肝组织呈现明显肝细胞水肿、炎细胞浸润、结缔组织增生及胶原纤维沉积；与模型组比较，龙葵低、中、高剂量组及水飞蓟宾胶囊组能显著改善大鼠肝组织中肝细胞结构、水肿、炎细胞浸润、结缔组织增生及胶原纤维沉积；与空白组比较，模型组大鼠血清中ALT、AST、PCIII、IV、LN、HA含量显著升高（P<0.01），与模型组比较，各治疗组血清中ALT、AST、PCIII、IV、LN、HA含量降低（P<0.05）；qRT-PCR及WB结果显示，与空白组比较，模型组中Bcl-2 mRNA和蛋白表达升高，Bax及Caspase-3 mRNA和蛋白下降（P<0.01）；与模型组比较，各治疗组中Bcl-2 mRNA和蛋白表达降低，Bax及Caspase-3 mRNA和蛋白表达上升（P<0.05），其中龙葵高剂量组疗效最佳。结论：龙葵通过调节Bcl-2/Bax/Caspase-3通路，调控细胞凋亡改善大鼠肝纤维化进程。

关键词： Berberine hydrochloride   P53 mutant   Gallbladder Cancer   IL-6/STAT3  

摘要： Gallbladder cancer (GBC) is one of the most common biliary malignancies. Berberine hydrochloride, an compound extracted from the traditional Chinese medicinal plant Coptis chinensis, has potential therapeutic effects on various tumor cells. Therefore, we aimed to characterize the anticancer efficacy of berberine hydrochloride in the context of GBC. Methods: We evaluated the effects of berberine hydrochloride on cell viability, cell cycle progression, apoptosis, metastasis and invasion in the p53 mutant GBC-SD and p53 wild-type NOZ cell lines. Next, we investigated the mechanism underlying the effects of berberine hydrochloride on GBC cells via analysis of a human apoptosis proteome profiler array and a human inflammation array, and we confirmed the mechanism. Furthermore, we analyzed the ability of berberine hydrochloride to inhibit tumor formation in a liver xenograft model. Results: Berberine hydrochloride influenced the cell proliferation, apoptosis, cytoskeletal arrangement, metastasis and invasion of GBC cells, especially p53-mutant GBC-SD cells, by reducing interleukin-6 and p-STAT3 expression, triggering an inflammatory response resulting in apoptosis induction via caspase-3, caspase-8, and XIAP. Conclusion: In GBC cells, berberine hydrochloride inhibited the IL-6/STAT3 pathway and then induced apoptosis, ultimately exerting various biological effects. This study provides new insights for therapeutic targets in GBC.

关键词： 内质网应激   特发性肺间质纤维化   中医药  

摘要： 特发性肺间质纤维化（IPF）是一种原因不明的慢性肺间质性肺病。调查显示其发病率和死亡率正在逐年上升，但IPF病因尚未明确，其病理机制复杂，与多条信号通路及细胞因子有关。许多研究表明内质网(ER)应激、未折叠蛋白反应(UPR)通路可能在IPF发病中发挥关键作用。中医药在治疗IPF上具有独特优势，现代研究表明中药单体、中成药以及中药复方等可以通过调节内质网应激途径治疗肺纤维化该文总结中医药通过影响质网应激治疗肺纤维化的研究进展，揭示中医药治疗IPF的作用机制。

关键词： 尿石素A   高糖高脂   骨髓间充质干细胞   衰老   自噬  

摘要： 目的：探究石榴活性产物尿石素A（Urolithin A，UA）对糖尿病模拟环境下骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSC）线粒体自噬及衰老的影响并初步探讨信号机制。方法：分离、培养与鉴定C57小鼠BMSC细胞，使用30 mmol·L-1葡萄糖和0.5 mmol·L-1棕榈酸构建细胞衰老模型，使用不同浓度UA干预，CCK-8法检测细胞活力，β-半乳糖苷酶染色法检测细胞衰老率，DCFH-DA和Mito SOX Red荧光探针检测ROS水平，流式细胞术检测凋亡率，Western Blot检测衰老和线粒体自噬相关蛋白表达水平。结果：提取的小鼠BMSC细胞Sca-1、CD29阳性表达，CD45、CD11b阴性表达，30 mmol·L-1葡萄糖+0.5 mmol·L-1棕榈酸干预48 h为最佳造模条件，UA干预后细胞活力增加，细胞凋亡明显减少，β-半乳糖苷酶染色阳性细胞率减少，细胞及线粒体ROS荧光强度降低，PINK1、P62表达显著降低，PARKIN、LC3表达显著升高，并呈剂量依赖性。细胞核中NRF2蛋白表达显著降低，SIRT1、P53蛋白表达显著升高，胞浆中NRF2蛋白表达显著升高，SIRT1、P53蛋白表达显著降低，并呈剂量依赖性。结论：尿石素A抑制糖尿病高糖高脂环境引发的BMSC线粒体自噬障碍，减少BMSC细胞衰老，其机制可能是通过激活PINK1/PARKIN线粒体自噬，并可能通过调控NRF2/SIRT1/P53衰老信号，恢复干细胞质量。

关键词： 靶向高通量测序   呼吸道感染   病原体   Meta分析   诊断价值  

摘要： 目的 通过Meta分析探究靶向高通量测序（t-NGS）对呼吸道病原体的诊断价值,为临床应用提供参考。方法 检索PubMed数据库、Web of Science数据库、万方数据库、CNKI数据库、Sinomed数据库,检索时间范围为2010年1月—2024年5月。通过既定标准筛选文献,利用QUADAS-2评估质量,Revman 5.4绘制偏倚风险图,Stata 16.0进行数据分析。结果 本研究纳入9篇文献。Meta分析结果显示,灵敏度异质性检验Q=268.21,P<0.01,I2=97.02%,特异度异质性检验Q=210.04,P<0.01,I2=96.19%,合并灵敏度=0.88（95%CI:0.62～0.97）,合并特异度=0.68 （95%CI:0.41～0.86）,合并阳性似然比=2.72 （95%CI:1.44～5.15）,合并阴性似然比=0.18（95%CI:0.06～0.53）,合并诊断分值=2.74（95%CI:1.68～3.80）,合并诊断比值比=15.44（95%CI:5.34～44.66）。综合受试者工作特征（SROC）曲线下面积（AUC）=0.85（95%CI:0.82～0.88）。Deeks漏斗图结果显示P=0.99,提示没有明显的发表偏倚。结论 tNGS在急性呼吸道感染病原体检测中具有较高的灵敏度,特异度有待提高,但其综合能力较好,对早期临床诊断具有一定的价值。