关键词：
β地中海贫血
姜黄素
氧化应激
Nrf2
摘要：
p地中海贫血(β-thalassemia)是常见的单基因遗传性疾病,其发病机制是由于β珠蛋白基因突变引起p珠蛋白肽链合成减少或完全缺如,造成与p珠蛋白相匹配的α珠蛋白链表达相对过剩,过剩的α链在红细胞膜上沉淀形成包涵体,最终导致红细胞前体细胞凋亡增加等临床症状,属于慢性溶血性贫血的一种。流行病学调查发现目前全球p珠蛋白突变基因携带者超过7500万,p地中海贫血的突变类型达200多种。该疾病主要分布在地中海地区、中非洲、亚洲、南太平洋地区以及中国南方地区,在我国,广东、广西、海南、澳门及香港五省区为高发区。β地中海贫血发病率高,2009年广西自治区妇幼卫生监测到重症β地中海贫血发生率为2.58%。患者总体生存时间短,生存质量及预后差,且尚无有效治疗方法,为家庭、社会均造成严重负担。因此,探索安全有效的治疗方法,对人类p地中海贫血的治疗具有重要价值。miRNA (microRNA)是一种非编码小分子RNA,通过与靶基因的特异性碱基互补结合,降低靶基因的稳定性或抑制其合成,参与多种生物的细胞发育、增殖及分化等过程,与人类多种疾病的发生发展密切相关。研究表明,miRNAs在红细胞分化和成熟过程中发挥重要作用。miR-144和miR-451是一个双顺反子miRNA基因位点。2005年,miR-451从人脑垂体RNA中提取并命名,与miR-144相邻并定位于人类染色体17q11.2。在小鼠中,miR-144与miR-451相邻并位于11号染色体,该基因簇具有共同的转录调控启动子。迄今为止,作为小分子RNA, miR-144/451在成熟红细胞中表达量最高。RNA测序结果表明,miR-451的表达量约占据红细胞发育晚期miRNA的50%。大量体内外实验发现,miR-144/451在红细胞发育成熟过程中和珠蛋白合成中起到关键作用。在红细胞成熟晚期,miR-451表达紊乱会引起相应的红细胞成熟障碍或分化停滞,从而引起相应的疾病。例如在真性红细胞增多症、镰刀性贫血等多种血液系统疾病中存在miR-144/451的表达失调。有报道发现,p地中海贫血患者的前体红细胞中miR-451的表达上调。这些均提示miR-144/451参与红细胞疾病的发生,因此,研究miR-144/451在红细胞疾病中的表达失调及其作用机制可为开发新的靶向治疗药物提供依据。机体内氧化应激所产生的活性氧类(reactive oxygen species, ROS)可损伤细胞内蛋白质、核酸等大分子物质的生理功能,是临床许多疾病发生发展的病理生理学基础。研究发现,核因子NF-E2相关因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)在保护机体免受氧化应激损伤的过程中起到关键作用,Nrf2通过与抗氧化反应元件(antioxidant responsive element, ARE)结合后相互作用调节编码抗氧化蛋白的产生,是迄今为止发现的最重要的内源性抗氧化应激通路。生物信息学预测发现,miR-144可通过碱基互补原则与Nrf2的3’非翻译区(3'-untranslated region,3'UTR)绑定结合,研究发现miR-144在镰刀状贫血患者体内可靶向调控转录因子Nrf2的表达,从而在镰刀状贫血疾病的发展中起到关键的调控作用。β地中海贫血时,ROS水平是否有升高?此外,miR-144是否可通过碱基互补结合在Nrf2的3’UTR从而调控Nrf2的翻译表达进而调控p地中海贫血疾病的发生发展?α血红蛋白稳定蛋白(Alpha-hemoglobin stabilizing protein, AHSP),也称做红细胞系分化相关因子(erythroid differentiation-related factor, EDRF),在体内起到维持α和β珠蛋白稳定的关键作用。生理及病理状态下,AHSP与红细胞内游离的α珠蛋白结合形成复合物,可特异性使伐珠蛋白保持溶解状态,阻止其沉淀。研究发现AHSP敲除小鼠红细胞形态改变,寿命缩短,且脾脏增大,β地中海贫血小鼠敲除AHSP后,小鼠贫血症状加剧,以上研究结果说明AHSP具有重要的生理作用。我们通过生物信息学预测发现miR-144/451成熟系列可通过碱基互补特异性结合AHSP的mRNA序列,但miR-144/451是否可调控AHSP的表达从而在β地中海贫血中起到作用,目前尚不清楚。此外,大量研究发现γ珠蛋白的高表达可改善p地中海贫血。γ珠蛋白的表达水平与p地中海贫血患者贫血程度呈负相关。因此,各种提高Y珠蛋白表达的基因治疗等方法纷纷出现。然而,miR-144/451是否与γ珠蛋白之间存在直接或间接的关系,至今未见报道。中药单体姜黄素(Curcumine)广泛存在于姜科植物姜黄根茎中,是其主要活性成分之
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