关键词： 造血干细胞移植   地中海贫血   患儿   父母   体验   需求  

摘要： 目的：了解重型β地中海贫血（β-TM）患儿造血干细胞移植（HSCT）前其父母的体验及需求，为制定入仓前针对性干预措施提供理论依据。方法：以质性研究中现象学研究方法为指导，采用目的抽样，选取2021年5—7月在深圳市某三级甲等医院移植中心行地中海贫血HSCT前患儿父母为访谈对象，以信息饱和时终止访谈为原则，共纳入15名研究对象，由2名受过培训的护士对其进行半结构式深度访谈，采用Nvivo 11.0管理资料，Colaizzi 7步分析法分析资料。结果：访谈内容共提炼出4个主题：移植前父母感受，身体及经济的多重压力，沉重的心理负担，照顾知识、技能、医务人员支持的需求。结论：医务人员应在HSCT前加强与患儿父母的沟通，帮助搭建医患及患患有效沟通平台，减轻他们的心理负担，满足照顾者的知识技能需求，增强治疗信心，同时应加强宣传，以引起社会重视。

关键词： 他克莫司   群体药物动力学模型   重型地中海贫血   外部评价   病例分析  

摘要： 目的与意义:他克莫司为一种治疗指数窄的药物,临床应用中需要进行治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring,TDM)与个体化用药。药动学家们为了优化造血干细胞移植术(Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)后的治疗方案,已经构建了六个他克莫司(Tacrolimus,TAC)的群体药物动力学(Population pharmacokinetic,Pop PK)模型。然而,未有证据表明这些模型外推至本中心重型地中海贫血(β-thalassemia major,β-TM)患儿中的预测性能是否优良。因此,本研究旨在通过典型病例分析明确β-TM移植术后他克莫司个体化用药的意义,并对已发表的TAC Pop PK模型进行系统性外部评价。方法:(1)纳入2019年7月至2020年6月在广西医科大学第一附属医院接受HSCT的β-TM患儿TAC血药谷浓度数据、人口学信息、实验室指标、基因型信息、合并用药信息。(2)对其中典型病例进行回顾性分析。(3)知网、万方、维普、Sinomed及Pubmed数据库中检索已发表的HSCT后口服他克莫司群体药物动力学模型研究,并进行系统性外部评价,方法包括:a.基于预测误差的检验(Prediction error,PE%);b.基于模拟的预测和变异性校正的视觉预测检验(Visual predictive check,VPC)和归一化预测分布误差(Normalized prediction distribution errors,NPDE)测试;c.基于贝叶斯预测,评估先验信息对模型预测性的影响。结果:本研究第一部分回顾了46名患儿的病程,其中13名在移植术后TAC治疗期间出现了GVHD,并对三名发生GVHD患儿病例进行了回顾性分析。第二部分纳入了46名患儿296个口服TAC血药浓度点对已发表的两个造血干细胞移植口服他克莫司群体药物动力学模型进行了系统的外中心适用性评价。基于预测误差、模拟及贝叶斯的评价结果均显示已发表的模型无法描述造血干细胞移植术后重型地中海贫血患儿口服他克莫司群体药动学特征。结论:证实在使用TAC期间个体化用药与密切的治疗药物监测是具有临床价值的。目前已发表的两个HSCT术后口服他克莫司模型在基于预测、模拟及基于贝叶斯评价方面表现均不尽人意,因此不适宜直接外推至本中心β-TM患儿中使用。

关键词： 地中海贫血   异常血红蛋白   α-珠蛋白基因   MALDI-TOF质谱  

摘要： 背景与目的血红蛋白病是由于珠蛋白肽链合成数量减少(地中海贫血)或者珠蛋白结构异常(异常血红蛋白)而引起的遗传性血液病,为常染色体隐性遗传病。地中海贫血以α-地中海贫血和β-地中贫血最为常见,α-地中海贫血主要由α-珠蛋白基因大片段缺失突变引起;异常血红蛋白是因血红蛋白结构异常而造成的,大多数异常血红蛋白不会产生临床症状,少部分异常血红蛋白可使得血红蛋白理化性质和功能发生大的改变进而产生不同程度的临床表型。本研究,我们在一个中国家系中发现了一个新的α-珠蛋白基因变异,为鉴别其为地中海贫血变异还是异常血红蛋白变异,进行了一系列的临床检测和分子生物学试验。研究方法1.研究对象:一个携带α-珠蛋白基因突变的中国家系,先证者是一位22岁的女性。2.研究方法:我们首先在先证者身上发现了 α-珠蛋白基因新变异,为鉴定此新变异,在获得家系知情同意后,我们收集了整个家系的病史信息,采集家系的新鲜血液样本进行血液学表型分析,提取基因组DNA做对家系做地贫基因分析,随后提取RNA分析转录本的变化,检测血红蛋白稳定性,使用毛细管电泳(CE)、反相高效液相色谱(RPHPLC)和MALDI-TOF质谱方法检测血红蛋白及分析珠蛋白肽链。同时,进行了细胞实验评估此新变异对基因功能的影响,使用生物信息学分析工具,预测位点的生物保守性以及位点发生变异对蛋白结构的影响。结果通过对整个家系的DNA检测,确认了发生在α-珠蛋白基因上的新变异HBA2:c.322G>C,确定变异的遗传模式为常染色体隐性遗传,然后对RNA的分析发现异常转录本,变异携带者的α/β肽链比例与正常人相比无变化,血红蛋白稳定,随后使用MALDI-TOF质谱技术检测到了异常α肽链,再结合家系基因型和表型信息,将此新变异鉴定为异常血红蛋白,并对其命名。总结本研究的先证者携带α-地贫(-α)缺失突变复合HBA2:c.322G>C变异,此变异为世界首次报道,我们通过质谱技术将其鉴定为异常血红蛋白,结构稳定,不影响表型,根据先证者的出生地将其命名为Hb Liaobu[α2 107(G14)Val→Leu]。

关键词： 重型地中海贫血   造血干细胞移植术   糖化血红蛋白   糖尿病  

摘要： 背景和目的:由于长期输血导致肝脏、胰腺等部位铁质沉积,重型地中海贫血患者容易出现糖代谢紊乱,造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是目前用来治愈重型地中海贫血的主要手段,由于HSCT需要大量使用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物以及患者容易发生严重感染、应激等情况,高血糖甚至移植后糖尿病也是HSCT术后患者的常见并发症,因此,对于重型地中海贫血患者来说,长期的血糖监测尤为重要。糖化血红蛋白(Glycated hemoglobin,HbA1c)是临床上监测长期血糖变化最常用的指标之一,然而重型地中海贫血患者自身的血红蛋白变异体会对HbA1c的检测过程产生一定程度的干扰,从而影响其结果的准确性和可信度。我们的研究目的是重新评估在造血干细胞移植前后的不同时期,HbA1c对重型地中海贫血合并糖尿病的检验效能以及最佳截点值,为临床血糖管理提供依据。方法:收集2019年3月至2021年8月在广西医科大学第一附属医院就诊的重型β型地中海贫血患者,将纳入研究的331例患者按照造血干细胞移植术前、移植后0～1年、移植后>1年分为3个亚组,以口服葡萄糖耐量试验结果为标准确定糖尿病的诊断。详细收集每个研究对象的临床资料以及相关检查结果,比较并分析各组间一般情况、血糖代谢相关指标、铁过载程度的差异及相关性,通过受试者操作特征(Receiver-operating characteristic,ROC)曲线评估HbA1c对重型地贫患者合并糖尿病的最佳截点值以及诊断价值。结果:造血干细胞移植术前HbA1c的平均值为6.3%±0.7%,移植后0～1年和移植后>1年分别降至5.0%±0.9%和5.4%±0.7%,以口服葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test,OGTT)为诊断标准时,三组糖尿病患病率分别为2.9%、10.6%、3.8%。在移植前的患者中,HbA1c诊断糖尿病的最佳截点值为7.80%,曲线下面积(Area Under the Curve,AUC)为0.889(P=0.022),对应的敏感度和特异度分别为66.7%和99.0%。在移植后0～1年的患者中,HbA1c诊断糖尿病的最佳截点值为5.85%,AUC为0.905(P<0.001),对应的敏感度和特异度分别为80.0%和97.6%。在移植后>1年患者中,HbA1c诊断糖尿病的最佳截点值为5.55%,AUC为0.888(P=0.003),对应的敏感度和特异度分别为100%和68.5%。各组间AUC差异比较无统计学意义(P>0.05)。在造血干细胞移植术前的患者中,胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment-Insulin resistance,HOMA-IR)与年龄呈正相关(r=0.281,P=0.004)、与病程呈正相关(r=0.265,P<0.007);在造血干细胞移植术后的患者中,HOMA-IR与年龄呈正相关(r=0.396,P<0.001)、与移植后时间呈正相关(r=0.278,P<0.001)。结论:1、对于重型地中海贫血患者,单纯以HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断截点容易导致误诊,在造血干细胞移植术前、术后≤1年及术后>1年时,诊断糖尿病的HbA1c最佳截点值分别为:7.80%、5.85%及5.55%。2、尽管重型地中海贫血会对HbA1c的检测产生诸多干扰,但HbA1c仍然是预测重型地中海贫血患者合并糖尿病的可靠指标,具有较高的敏感性和特异性。然而,HbA1c可能无法准确反映移植前重型地中海贫血患者的平均血糖变化。3、无论重型地中海贫血患者是否接受造血干细胞移植术,胰岛素抵抗的程度仍然会随着年龄的增长而升高,提示对于该类患者,胰岛素抵抗可能是一个不可逆的过程。

关键词： 地中海贫血   ABO新生儿溶血病   溶血三项试验   总胆红素   血红蛋白  

摘要： 目的:探讨携带地中海贫血基因与未携带地中海贫血基因的ABOHDN患儿总胆红素(TSB)、血红蛋白(Hb)、平均红细胞血红蛋白含量(MCH)水平及溶血三项试验结果的差异,为临床治疗携带地中海贫血基因的ABO-HDN患儿提供一定的参考依据。方法:采集7日龄内新生儿足跟血进行地中海贫血筛查,并收集新生儿相关临床病例资料,对母婴血型不合的患儿进行溶血三项试验检测。将ABO-HDN患儿分为携带地中海贫血基因组和未携带地中海贫血基因组,分析两组患儿的TSB、Hb、MCH及直接抗人球蛋白试验(DAT)阳性率、游离试验阳性率、溶血三项试验皆为阳性的比率等方面的差异。结果:1.本研究共收集地中海贫血基因初筛阳性者1298例,52例发生了ABO-HDN,作为携带地中海贫血基因组;选入141例未携带地中海贫血基因的ABO-HDN患儿作为未携带地中海贫血基因组。193例ABO-HDN患儿的TSB在胎龄、出生体重、就诊日龄上差异具有统计学意义,患儿就诊日龄越大,溶血情况越重。2.193例ABO-HDN患儿溶血三项试验结果表明,DAT阳性组和DAT阴性组的TSB和Hb水平分别为[235.7(90.5)VS 221.1(74.6)]μmol/L及[(146.58±27.32)VS(168.54±19.51)]g/L,差异具有统计学意义。DAT阳性组TSB水平较高而Hb水平较低,说明DAT阳性患儿的溶血及贫血情况较重。3.溶血三项试验皆为阳性者54例,非全阳性者139例,两组的TSB和Hb水平分别为[243.4(97.4)VS 221.2(75.0)]μmol/L及[(146.06±25.73)VS(167.80±20.98)]g/L,差异具有统计学意义。溶血三项试验皆为阳性者TSB水平较高而Hb水平较低,表明溶血三项试验皆为阳性的患儿溶血及贫血情况严重。4.52例携带地中海贫血基因与141例未携带地中海贫血基因的ABO-HDN患儿,在TSB[229.9(82.1)VS 204.9(76.8)]μmol/L、Hb[(153.92±20.89)VS(164.59±25.02)]g/L及MCH[(32.33±3.46)VS(36.26±1.80)]pg水平上的比较差异均有统计学意义。携带地中海贫血基因组的TSB较高,Hb及MCH较低,说明携带地中海贫血基因的ABO-HDN患儿较未携带地中海贫血基因的ABO-HDN患儿溶血及贫血情况严重。结论:1.患儿就诊日龄越大,发生ABO-HDN时溶血情况越重,DAT阳性是较好的预测血清胆红素水平升高的指标,DAT阳性患儿溶血及贫血情况较重。2.溶血三项试验皆为阳性的患儿,溶血及贫血情况较重,溶血三项试验可以对患儿的溶血情况、病情严重程度有较好的提示作用。3.在ABO-HDN患儿中,携带地中海贫血基因者TSB较高,Hb及MCH较低,发生ABO-HDN时溶血及贫血情况较严重。

关键词： 地中海贫血   血红蛋白   珠蛋白基因   铁螯合剂   无效红细胞生成  

摘要： 地中海贫血是临床常见的遗传性慢性溶血性疾病，以珠蛋白肽链生成障碍为主要特征，目前该病的分子基础及遗传方式已较为明确，其诊疗方式及病理机制研究均取得了较大进展。本文现对地中海贫血的诊疗现状及分子生物学研究进行阐述。

关键词： 铁缺乏   地中海贫血   妊娠   母婴结局  

摘要： 目的:通过回顾性分析地中海贫血孕产妇的临床资料,了解本地区孕妇地中海贫血基因型分布情况;比较铁缺乏与否两组地中海贫血患者围生期血常规指标及母婴结局,分析铁蛋白与红细胞各指标的相关性,探究铁缺乏对地中海贫血患者围生期红细胞相关指标及母婴结局的影响,为进一步规范管理地中海贫血患者孕产期保健及科学诊治铁缺乏提供依据。方法:(1)收集2019年01月01日至2021年12月31日于本院产科住院分娩的784名地中海贫血患者的住院信息,记录每个病例的地中海贫血基因型,统计每种地中海贫血基因类型的数量及占比。(2)选取其中静止型及轻型地中海贫血患者(757例),根据血清铁蛋白(serum ferritin,SF)水平将所收集病例分为两组,SF<20ng/ml为A组(202例),SF≥20ng/ml为B组(555例)。收集两组病例血常规中红细胞相关指标,包括血红蛋白(Hb)值、红细胞(RBC)计数、平均红细胞体积(MCV)、平均血红蛋白含量(MCH)、红细胞分布宽度变异系数(RDW-CV)、红细胞分布宽度标准差(RDW-SD)和母婴结局(分娩方式、早产、产后出血、新生儿出生体重、新生儿1分钟Apgar评分、新生儿七天内转科率),采用SPSS26.0数据分析软件分析两组间上述各个观察指标的差异性及铁蛋白与观察指标的相关性。结果:(1)784例患者中α-地中海贫血患者522例,β-地中海贫血患者206例,α复合β地中海贫血56例,分别占总数的66.58%,26.28%及7.14%;522例α-地中海贫血患者中共检出17种基因型,其中最常见的有αα/--SEA(263例,50.38%)、αα/-α3.7(100例,19.16%)、αα/αCSα(54例,10.34%);206例β-地中海贫血患者中共检出10种基因型,其中最常见的有β17/βN(107例,51.94%)、β41-42/βN(64例,31.07%)。(2)两组间Hb值、RBC计数、MCV、MCH水平差异有统计学意义(P<0.05);两组间RDW-CV、RDW-SD水平差异无统计学意义(P>0.05)。(3)两组间早产的发生率差异有统计学意义(P<0.05);两组间分娩方式、产后出血率、新生儿出生体重、新生儿1分钟Apgar评分及新生儿七天内转科率差异无统计学意义(P>0.05)。(4)当SF<20ng/ml时,SF值与Hb、MCV、MCH之间呈正相关,与RDW-CV之间呈负相关;当SF≥20ng/ml时,SF与MCV、MCH、RDW-CV、RDW-SD之间无明显相关性(P>0.05);当SF≥100ng/ml时,SF值与RBC计数之间呈负相关;当SF≥120ng/ml时,SF与Hb之间呈中度负相关(P<0.05),|r|值高于其它SF范围。(5)早产与足月产组间的SF水平差异有统计学意义(P<0.05),余母婴结局组间SF水平差异无统计学意义(P>0.05)。结论:(1)合并铁缺乏的地中海贫血孕妇Hb值、RBC计数、MCV、MCH明显更低,RDW-CV、RDW-SD水平无明显改变。(2)合并铁缺乏的地中海贫血孕妇发生早产的风险更高,产后出血、新生儿窒息、新生儿出生低体重、新生儿转科及剖宫产的风险无明显升高。(3)当SF<20ng/ml时,SF水平越高,Hb值、MCV、MCH越高,RDW-CV越小;当SF≥100ng/ml时,SF水平越高,RBC计数越小;当SF≥120ng/ml时,随着SF的升高,Hb下降幅度较大;当SF≥20ng/ml时,SF水平对MCV、MCH、RDW-CV、RDW-SD无明显影响。(4)SF水平下降会增加早产的风险,对产后出血、新生儿窒息、新生儿出生低体重、新生儿转科及剖宫产的发生率无明显影响。

关键词： 地中海贫血   脑小血管病   改良MRI负荷  

摘要： 目的:本研究拟探索地中海贫血(thalassemia,简称地贫)人群中脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)的磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)负荷情况及危险因素,探讨这一人群的CSVD特点并为其防治提供依据。方法:回顾性分析2012年1月至2021年11月于我院住院的地贫患者的临床资料及头颅MRI,并选取同期住院的、性别和年龄相匹配的非地贫患者为对照组。纳入腔隙、血管周围间隙(perivascular space,PVS)、脑白质高信号(white matter hyperintensities,WMH)、新发的皮质下小梗死(recent small subcortical infarct,RSSI)和脑萎缩这五个影像学标志物来构建CSVD的改良MRI负荷评分。采用t检验、卡方检验或Mann-Whitney U检验比较基本资料的组间差异,采用Mann-Whitney U检验比较两组间的改良MRI负荷情况,采用logistic回归分析探索CSVD改良MRI负荷的危险因素。结果:1.本研究共纳入地贫组患者及对照组患者各110例,两组在性别及年龄方面的差异无统计学意义。在传统脑血管病危险因素方面,两组间在舒张压和高脂血症的比较上差异有统计学意义:对照组舒张压水平稍高,高脂血症占比更高;两组间在RBC、Hb、MCV、MCH、HCT、ESR、D-二聚体异常升高占比的差异有统计学意义:地贫组患者有更高的RBC,更低的Hb、MCV、MCV、HCT、ESR,而D-二聚体异常升高者占比较少。2.地贫组的CSVD改良MRI负荷评分更高:地贫组中PVS赋分为1分(即中重度PVS)者有57例(51.8%),而对照组有39例(35.5%);地贫组有CSVD改变的有71例(64.5%),而对照组有48例(43.6%)。3.在地贫组中,增龄是发生CSVD、重度WMH、中重度脑萎缩的独立危险因素;增龄、α型地贫是发生中重度PVS的独立危险因素;增龄、糖尿病是发生腔隙的独立危险因素。结论:地贫患者的CSVD改良MRI负荷比非地贫患者重,尤其是PVS,增龄是其发生CSVD改变的重要危险因素。

关键词： 地中海贫血   淋巴细胞亚群   铁过载   免疫功能  

摘要： 目的:研究淋巴细胞亚群对地中海贫血(thalassemia)铁过载患者的影响及临床意义探讨,试分析地中海贫血感染易感的原因,为地中海贫血感染防治提供理论依据。方法:选取确诊地中海贫血病例58例,根据血清铁蛋白(SF)的浓度分为2组,血清铁蛋白浓度>1000ug/L为铁过载的组,共31例;血清铁蛋白的量浓度<1000ug/L为非铁过载的,共27例,同时选取同时期本院体检中心30例健康人群作为对照组。采用流式细胞术检测淋巴细胞亚群的水平,同时收集患者的血细胞分类及计数、铁蛋白、铁的水平及其他的临床资料。分析地贫患者铁过载的淋巴细胞不同亚群表达水平,探讨地贫患者铁过载对淋巴细胞亚群的影响及临床意义。结果:(1)三组间淋巴细胞数、单核细胞比较差异有统计学意义(P<0.05),铁过载组淋巴细胞计数较非铁过载组降低,铁过载组单核细胞计数较非铁过载组升高,差异均有统计学意义(P<0.05),中性粒细胞计数三组间多重比较差异无统计学意义(P>0.05);(2)三组间CD4+～T细胞百分数、NK细胞百分数比较差异有统计学意义(P<0.05),铁过载组地中海贫血患者的CD4+～T细胞百分数、NK细胞百分数较对照组细胞百分数要低;而CD3+～T细胞百分数、CD4+～T细胞/CD8+～T细胞、B细胞百分数、CD8+～T细胞百分数三组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)(3)铁过载组CD4+～T细胞百分数与铁蛋白浓度呈负相关(r=-0.52,P<0.05),铁过载组NK细胞百分数与铁蛋白浓度呈负相关(r=-0.55,P<0.05),两者均呈现中度负相关;非铁过载组CD4+～T细胞百分数、NK细胞百分数与血清铁蛋白不相关(均P>0.05)。结论:地中海贫血铁过载的患者淋巴细胞亚群的分布特点有别于非铁过载地贫患者,CD4+T细胞百分数、NK淋巴细胞百分数表现显著,与血清铁蛋白浓度呈负相关。高铁负荷可能会影响地中海贫血患者的免疫功能。

关键词： 地中海贫血   肺动脉高压   回顾性研究   Meta分析   影响因素  

摘要： 目的:回顾性分析地中海贫血(Thalassemia)合并肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)患者的临床特征,并系统评价地中海贫血合并PH的患病率及影响因素。方法:我们纳入了2016年11月-2020年12月于广西医科大学第一附属医院收治的83例地中海贫血患者作为研究对象,回顾性分析这些患者的临床资料,以三尖瓣反流速度(tricuspid regurgitation velocity,TRV)≥2.5m/s定义为PH,通过单因素和多因素分析,研究本院地中海贫血合并PH的影响因素。再通过Meta分析电子检索Pub Med、Cochrane、Embase、Web of Science、CNKI、万方数据库、CBM、VIP,纳入建库以来至2021年2月与地中海贫血合并PH的患病率及相关因素的文献,对相关文献进行数据提取和录入,并对纳入文献进行质量评估,使用Rev Man5.4软件进行Meta分析。结果:83例地中海贫血患者中,中位年龄为7岁(2-17岁),包括50名男性和33名女性,以超声心动图测量的TRV≥2.5m/s定义为PH的患者有16例(19.28%)。单因素分析结果显示,PH组的乳酸脱氢酶相对较高(P=0.015),而红细胞计数相对偏低(P=0.029)。多因素Logistic回归分析结果显示,只有乳酸脱氢酶仍偏高(P=0.035;OR:1.012;95%CI:1.001-1.023)。Pearson相关性分析结果显示TRV与乳酸脱氢酶呈正相关(P=0.015),但与红细胞计数无关(P=0.085)。Meta分析中电子检索到与地中海贫血合并PH的相关文献共2509篇,最终纳入20篇文献,合并患病率为20.63%(95%CI:15.97%-26.47%),亚组分析显示中间型地中海贫血合并PH患病率较高,不同PH诊断依据的合并患病率不同。影响地中海贫血合并PH发生的主要因素低血红蛋白[OR=2.57,95%CI:1.57-4.21]、高血红蛋白[OR=0.46,95%CI:0.29-0.72]、高有核红细胞计数[OR=2.23,95%CI:1.05-4.73]、乳酸脱氢酶[OR=2.20,95%CI:1.19-4.09]、脾切除术[OR=4.29,95%CI:2.91-6.31],P均<0.05。结论:肺动脉高压在地中海贫血患者中并不少见,血清乳酸脱氢酶、血红蛋白、有核红细胞计数、脾切除术可能与地中海贫血患者并发肺动脉高压有关。